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[成果] 1700520139 北京
R74 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病之一,患病率随龄呈几何倍数增加。实现早期预警诊断和提前干预,从而推迟乃至阻断临床发病是亟待解决的关键问题。阻碍实现这一目标的原因是缺乏对PD病因,尤其遗传机制的了解,缺乏早期预警诊断的生物标记物,缺乏个体化的有效干预措施。自2000年以来,在20余项包括973、863、支撑和重大新药创制等项目资助下,宣武医院联合中南大学湘雅医院、首都医科大学和中科院生物物理所等单位围绕PD的遗传发病机制、早期诊断及干预开展了系列研究,获得了显著成果。1.研发建立分子诊断与分型技术和平台,发现并证明与国人家族性PD致病相关基因发生频率和散发性PD相关风险基因位点86个;发现并证明了PD发病机制中存在“双基因遗传”模式;发现并证明PD风险基因交互作用和累加作用模式,并建立PD发病风险预测模型;在14家三甲医院应用与推广,完成了七万余例次分子诊断与分型,诊断3000余人。2.快速动眼期行为障碍(RBD)、嗅觉障碍、便秘和抑郁是PD最常见的非运动症状,而突触核蛋白(α-Syn)过表达和异常聚集以及多巴胺神经元丢失是PD病理性特征。课题组研发了适合国人的RBD临床筛查问卷、节律相关基因和嗅觉测试卡等检测技术;建立了血液α-Syn诊断技术,其诊断PD特异性和敏感性均在85%以上;利用脑功能核磁阐明了PD运动自动化障碍的神经机制和运动神经网络的代偿机制,提出PD从临床前期到临床期的变化模式,其临床预测正确率超过90%;应用多巴胺转运体探针发现不同基因携带者显像存在差异,并能发现前驱期高危患者。围绕PD相关基因、突触核蛋白、嗅觉、运动检测等技术和试剂盒获得20余项专利授权;从临床和万人社区老年人群中筛选出PD相关基因易感人群(LRRK2 1200例,SNCA3500例,GBA250例),以及PD临床前驱期高危人群(RBD200例,嗅觉障碍500余例)等。3.发现并证明脑深部刺激丘脑底核背旁侧是治疗PD和异动症的最佳部位;证实高频电针(100Hz)能够增强神经营养因子表达、抑制免疫炎症和氧化应激达到临床治疗PD的效果;建立了携带LRRK2基因突变的PD病人特异的iPS细胞,实现了LRRK2基因的靶向矫正,通过iPS细胞疾病模型揭示神经干细胞的渐进性退行是PD的新型表型,筛选获得针对LRRK2基因突变的可能的治疗药物(Nature发表);证明iPS细胞可以改善PD猴模型的行为障碍。率先开展基底节核团毁损和脑深部刺激术(DBS),手术量均超过600侧,已治疗五千余例患者,成为全球最大的诊疗中心。4.自主开发了基于云端的临床信息管理系统,并推广应用;与美国苹果公司合作开发“ResearchKit”APP用于检测PD运动症状;作为亚太区唯一代表参与制定国际运动障碍协会(MDS)“MDS帕金森病临床诊断标准”、“MDS前驱期帕金森病研究标准”,主持或参与制定多项中国PD运动障碍疾病相关诊断、治疗指南(或专家共识)。
[成果] 1800120088 北京
TP3 应用技术 公共软件服务 公布年份:2017
成果简介:建立实验动物从业人员培训考核评价体系和实验动物管理技术规范,进一步健全和规范实验动物管理与行政许可服务平台,实现实验动物管理信息和资源数据的共享。创新管理模式,建立国家实验动物管理与行政许可服务平台,开启了全国实验动物行业规范化、科学化和一体化管理模式。建立了实验动物质量监督检测数据库及信息共享平台。建立了实验动物质量追溯体系,研制了适用于动物皮下注射的芯片套装和读取芯片数据的设备,配合软件系统,实现通过射频识别系统跟踪大型实验动物出生到处死的全过程。
[成果] 1800120567 北京
R741 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:重症脑损伤治疗方法。该课题构建多模态脑信号融合分析指导下的经颅磁刺激-经颅直流电刺激一体机设备,并应用于临床意识障碍促醒治疗,摸索合理治疗参数及流程,为推广临床应用提供循证医学证据及操作指导。研发经颅磁刺激和经颅直流电刺激一体机设备,开发配套控制软件,创建脑多靶点同步电磁刺激技术。研发多通道高频高压经颅磁刺激电源系统,对8个小线圈进行独立的充放电控制。多通道经颅磁刺激电源包含两路刺激通道,在刺激软件的控制下,可实现对双8字线圈和四线圈组的充放电。研发多通道经颅直流电刺激设备,实现多靶点关联直流电刺激。
[成果] 1700350389 北京
R96 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:化药在肿瘤治疗中占重要地位。因毒副作用和多要耐药,化疗急需高效低毒新药。与注射给药的新药相比,临床最欢迎口服新药。在新药发现的多步骤中,确定候选药物是瓶颈。在分子量大于500、预测的分配系数大于5、氢键供体数大于5和氮氧原子总数大于10等决定口服候选药物命运的参数中,其余参数是分子量500的派生参数。由是,发现分子量小于500的口服化疗候选药物是该项目的深层背景。研究目标在分子量小于500的口服化疗候选药物发现中,先导化合物选择是关键。与外源性先导化合物相比,内源性化合物先导化合物更优越。与大分子相比,内源性有机小分子寥寥无几。β-咔啉、异喹啉和1,3-丙二醛是熟知的内源性神经毒性小分子,传统中从未用作先导化合物。该项目的目标是,合理修饰它们的结构,发现无神经毒性的口服化疗候选药物。核心措施β-咔啉和异喹啉脂溶性强,容易跨过血脑屏障,进入脑转化为诱发PD的化学物质显示神经毒性。通过结构修饰降低它们的脂溶性,消除神经毒性。1,3-丙二醛的两个醛基会交联蛋白链、DNA链、蛋白质-DNA链及DNA聚合酶-DNA链,最终诱发AD。通过结构修饰封锁它的两个醛基,消除神经毒性。科学发现1)β-咔啉修饰为β-咔啉-3-羧酸、异喹啉修饰为四氢异喹啉-3-羧酸、1,3-丙二醛修饰为1,3-二氧环化物,可获得口服抗肿瘤剂、抗血栓剂和抗炎剂;2)氨基酸修饰的β-咔啉-3-羧酸、四氢异喹啉-3-羧酸和1,3-二氧环化物,可获得口服抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抗癌转移和逆转肿瘤耐药的候选药物水平。项目成果在代表药化学科的国际杂志发表了22篇研究论文、授权了22项国家发明专利、培养了15名博士和15名硕士。论文累计IF为65.828、他引315次、单篇最高他引54次、论文至少被读53920次。科学价值:肿瘤患者并发血栓和炎症、发生转移和耐药。该项目获得的口服抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抗癌转移和逆转肿瘤耐药的候选药物为解决这些肿瘤临床科学奠定了基础。
[成果] 1700350166 北京
R778 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:研究目的:近视防治效果不佳的深层次原因:1)近视眼属慢性病,严重性易被忽视;2)导致近视危险因素复杂、干预方法不聚焦。为此课题组开展了影响因素、个体与群体干预、遗传及预防模式的系列研究。主要科学发现点:作为中国大陆唯一的单位,参与了国际近视眼的全基因相关性meta分析,发现了24个高危SNP。国内学生近视一级亲属的遗传度已由1994年的43.3%下降为28.9%,而环境因素的贡献逐渐增大;首先提出近视二级防治模式,近视前的一级预防监测屈光度改变,近视后的二级预防监测视盘旁萎缩弧改变。提出学校筛查、远程会诊、物联监测,制定个性化防控方案;在国内首先证实户外活动可降低近视患病率;同时发现近距离用眼(时间、距离和强度)、照明为近视可控的危险因素;个体与群体干预试验显示,每天户外活动3.5小时,控制电子设备1小时,写作业时佩戴低度凸透镜1-2小时,可以延缓近视的发生发展。成果产生的价值:对近视防治观念的转变:从近视只是屈光问题到首位不可逆性致盲眼病;从只是屈光度评价到监测近视弧警示;从矫正近视为主到控制近视为主。北京市青少年视力不良率出现平台期并出现下降趋势,从2010年的62.96%下降到2015年的59.22 %,具有重大的社会意义;创新远程会诊、移动医疗,医疗信息共享,结合遗传因素、萎缩弧、屈光度、眼轴长度等指标,对近视进展风险进行综合评估,建立近视分级防治模式提供理论依据;研究结果被全球发行量第一的《华尔街日报》卫生医疗版、悉尼晨报、美国广播公司等多家国际知名媒体着重报道;获得全国12届学生会科技论文报告会二等奖、三等奖各1项;该研究著有科普丛书2部,研究报告12部,论文76篇(SCI论文34篇),其中50篇主要论文的引用次数939次,他引782次,24篇主要SCI论文的影响因子总和达122.721,详见查引报告。
[成果] 1500210214 北京
R18 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于医疗卫生领域。成果针对亚健康状态,构建了评估体系,研发了亚健康判定标准,从基因组学、糖基组学的角度探讨了亚健康的分子生物学标志物。其创新点包括:构建快速鉴别人群健康状态系统;针对亚健康状态建立了评估体系,研发了亚健康判定标准;深层次地研究了亚健康早期预警、诊断及分子标志物。成果首次将亚健康(suboptimalhealthstatus)的概念赋予英文名称,提出的判定标准已得到了国际认可;研发的“亚健康状态综合评价测试仪”和a社区医生辅助诊断系统”,以及开发的亚健康判定问卷SHSQ-25(英文、俄文),已经被国内外多个研究机构、体检中心或社区医院采用。撰写了相关英文论著1部、学术论文92篇,其中SCI论文32篇,影响因子总和为123,总计被引199次。成果对个体亚健康状态评估、疾病早期诊断和群体预防,提供了较大的理论和科学依据,具有重要的社会效益。
[成果] 1600500120 北京
R33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:课题组利用组织工程学方法,将神经营养因子结合在生物材料支架上,控制释放神经营养因子以发挥医用材料支架、神经营养因子和自体细胞的群体效应,改善脊髓损伤局部的微环境,充分调动机体内在的再生能力和调节作用,诱导内源性神经干细胞增殖分化、成熟并与靶组织重新建立突触联系。经过形态学观察、电生理检测及行为学评价证明,该支架可以使动物损伤后脊髓产生形态结构再生、重建生理机能和改善部分行为障碍。本“脊髓重建管”能诱导中枢神经再生,可应于于修复脊髓神经损伤,即“截瘫”。已进入临床试验阶段。
[成果] 1600500159 北京
R45 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:技术特点:微创介入多波长激光治疗成套设备,包括全固态多波长激光器、2种医用光学内窥镜、配套冷光源、3种应用光纤样品、3种白平衡滤光片。其中全固态多波长激光器利用共用一个增益介质,通过波分镜片和液光开关选择输出四种激光波长激光,可以满足许多临床手术的需要,解决治疗不同过程中对激光性能和功能的需要,实现汽化切割、凝固止血、光动力等多种治疗功能。具有激光与组织作用激发发光消隐功能和视频图像叠加功能、集成系统具备激光传输光纤安全保护功能。可以解决多种老年病、常见病、多发病的治疗问题,与常规治疗方法相比,对患者具有安全可靠、创伤小、痛苦小、康复快、并发症少、不出血、对正常组织损伤浅、对器官干扰小、治疗总费用低等显著优点。对医院具有设备综合利用率高、适合使用的科室范围广、新设备符合现代手术和手术室的发展方向,可以替代多种激光治疗设备和辅助系统,设备综合效益高、使患者住院时间缩短、病床周转率高、治疗收益大等优点。对研发生产商具有创新成果多、技术附加效益高、产品线延长、消耗品收益大等优点。因此可以产生三赢的效果,具有显著的经济效益和社会效益及科学意义。主要进展:课题已经完成样机研发、性能测试实验和动物实验,申请的专利覆盖产品的主要技术范畴,形成完整的知识产权的保护。依托课题的研究基础,微创介入多波长激光治疗技术得到不断地持续发展,可以实现更多的治疗功能,满足更多适应症的治疗需要。应用状况:医用侧出光光纤已经获得SFDA注册证,用于临床绿激光前列腺良性增生汽化术,替代了进口产品。经过课题组已经开展的动物试验的结果表明,成套设备可以满足多种腔内治疗的需要,配套研制的多种光导纤维可以将激光介入到尿道膀胱、腹腔、胸腔、宫腔、呼吸道、食道、肠道、胃、血管等几乎全部的光学内窥镜能够到达的腔内器官,提供了对病变组织和肿瘤进行光选择性汽化、切割、凝固、消融、止血、灭活、焊接、打孔、光动力等多种手术治疗功能。投资规模:课题研发已经投入800万元,后期改进和小批试产需要投入约360万元,开展临床实验验证和SFDA注册需要投入约240万元,市场开发需要投入200万元。效益预期:课题研制的成套设备经过医疗器械注册上市,可以替代多种进口设备。由于新产品的先进性和治疗范围的广泛性,特别适合综合性或专科医院中使用,因此在国内和国际上均有很大的市场空间。通过课题研究形成的“医用多波长激光治疗设备、医用镜像摄录系统、医用光学内窥镜、医用光纤”等单元技术产品,可以具有独立的应用和市场。
[成果] 1600060083 北京
R74 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:研究目的:发现与中国人群遗传背景相关的帕金森病(Parkinson's Disease,PD)致病基因及其相互作用与PD发病风险的相关性;揭示PD致病相关蛋白的病理机制,阐明PD病人运动环路及运动相关的脑网络;建立PD预警和早期诊断的综合检测技术;探索具有自主知识产权的中药、电针、外科手术和干细胞治疗等新型治疗手段;构建全国范围的临床协作网和“医院-社区一体化”的全程管理模式,验证上述研究成果,实现临床转化,提高PD病人的检出率、改善临床症状和生活质量,引领中国帕金森病精细化和全程化管理的新模式。主要科学发现:从神经网络水平对PD神经生理和病理机制进行了系统研究,阐明了PD运动障碍发生的神经学机制,建立了PD运动障碍神经网络模型;系统描绘了PD重要致病蛋白alpha-突触核蛋白在中枢神经系统的分布及神经元亚细胞定位;阐明氧化应激诱导的alpha-突触核蛋白核转位机制;证明其通过与神经元重要蛋白质存在相互作用;证明与PD致病基因LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)和GBA(Glucosidase,Beta,Acid)的突变联合或交互作用导致PD发病易感性增加的相关基因,并证实了致病基因携带与临床亚型的关系;通过术中记录基底节运动环路神经元电活动,在运动环路水平研究了PD相关运动障碍和异动症的神经机制;发现核心时钟基因Bmal1和Bmal2表达下调和Npas2启动子异常甲基化在PD睡眠节律变化中的调控作用;阐明非创伤性电针治疗对PD运动症状的改善效应及机理;对多种具有独立自主知识产权的天然药物进行药效学、药理学和药物毒性评价。成果产生的价值:建立了国际上最大的PD临床信息和样本库,牵头由70个临床中心组成“中国帕金森病研究协作组”;建立了国际上最大的携带LRRK2基因突变的PD患者和易感人群队列;研发了PD分子分型、早期生物标识物、临床症状组成的综合指标体系;率先在中国开展基底节核团毁损和脑深部刺激术治疗帕金森病,已治疗2000余例PD患者,年手术量400余例,成为全球最大的诊疗中心;年均诊治PD病人11899人次,在过去10年共接诊PD病人11.89万人次,居国际前列;2000年至2014年共发表相关论文359篇,其中SCI文章166篇,总IF达到500分,他引总次数达到2445次;授权发明专利15个,2个已转让;连续9年举办《帕金森病与运动障碍病学习班》和《全国功能神经外科讲习班》,培养神经内、外科医师1623人。
[成果] 1600060275 北京
R58 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见最严重的眼部并发症,发病机理仍不清,为中国四大致盲眼病之一,是视觉健康领域严重的公共卫生问题。各种临床诊疗(包括里程碑式的抗VEGF治疗)均是只针对微血管病变,视力应答良好者只占60%,提示非血管因素也是DR发病致盲的重要原因。项目组从发病机制入手,以实现个体化靶向基因治疗,最大限度保护患者视功能、降低致盲率为根本目标,2003年以来,取得如下成果:通过三大人群横断面研究(16085人)明确中国人DR患病率、危险因素及一系列Ⅱ型糖尿病和DR易感基因的突变谱系。发现VEGF基因启动子区域及VEGF受体2(VEGFR2)的核苷酸多态性与DR发病相关。VEGF基因编码的蛋白引起的微血管病变并非为DR致病的唯一因素,完成了Ⅱ型糖尿病及DR位于14个基因的32个核苷酸的单核苷酸多态性检测。为中国人人群开展个体化预防,筛查和干预提供了重要的遗传学信息。发现神经元凋亡早于微血管病变,参与了DR微血管病变的发生发展;视网膜神经血管单元(RNVU)是DR发病的整体单位,提出抑制微血管渗漏同时保护视网膜神经元是降低致盲的关键因素,解决了DR防治的关键性科学问题。发现VEGF第一受体(VEGFR1)保护神经元且具有抗新生血管作用,国内外首次提出VEGF是DR发病的多功能因子。发现p38MAPK磷酸化是引起神经元凋亡的关键步骤,激活caspase-3-PARP-NF-kB信号通路调节PARP表达。为更新治疗策略提供理论依据。将RNVU作为干预的新靶点。国内外首次将VEGFR1及VEGFR2作为基因治疗DR的目的基因,首次提出利用截断失活的VEGFR2靶向抑制VEGFA,为DR的个体化基因治疗奠定基础。提出保护神经元也是治疗DR的关键。根据以上研究成果,课题组提出DR致病机理的新学说:RNVU是DR发病及进行干预的功能性单位;RNVU中的神经元损伤参与了微血管病变的发生发展,是DR致盲的关键因素;在RNVU损伤的信号传导通路中,以关键靶点作为目的基因靶向个体化治疗DR。基于以上新理论新技术,课题组提出一种可能会成为未来治疗发展趋势的、基因治疗DR的策略模式。共发表论文59篇(SCI 45篇),在糖尿病领域知名期刊Diabetes,diabetes care等8分以上杂志发表系列论文5篇,单篇最高引用151次,总他引406次,H指数9.0,总影响因子130.4分。获知名国际期刊特邀综述四次。美国、英国、澳大利亚著名眼底病专家给于高度评价:“研究者提出视网膜神经血管单元的概念是DR发病机制的突破,为研发新药起到重要的作用”。
[成果] 1400520954 北京
R54 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:川崎病(KD)是高发于亚裔儿童的发热性疾病,发病率逐年增高,其冠状动脉并发症已经成为儿童最常见的后天心脏病,合并冠状动脉瘤(冠脉瘤)者治疗棘手,是儿科心血管临床难题,主要原因为冠脉瘤的发生机制不清,血管内皮祖细胞(EPC)数量或功能减低所致的冠脉内皮修复障碍可能是其机制之一。该研究以CD34/CD133/KDR+为EPC分子标志,流式细胞仪计数KD患儿发病急性期外周血EPC数量;以CD45dim/flk-1/CD34+为小鼠EPC分子标志,测定酪乳杆菌细胞壁提取物(LCWE)诱导的小鼠KD模型外周血EPC数量及骨髓EPC功能,结果显示KD患儿急性期外周血EPC数量明显低于对照组,而亚急性期EPC数量较急性期则显著升高;LCWE单次腹腔注射所制备的KD模型冠状动脉病变模拟了KD患儿冠状动脉损伤的形成过程,对不同病程阶段循环EPC数量的检测显示,KD模型小鼠在急性冠状动脉炎症期,外周血中循环EPC的数量显著减少,这一改变一直持续到冠状动脉弹力层发生破坏的阶段,且无论是在冠状动脉急性炎症期,还是弹力层破坏的亚急性期,其骨髓EPC的体外克隆形成能力均明显降低,其增殖、黏附、迁移能力亦存在不同程度的下调,证明KD急性期EPC的数量及功能存在下调,且EPC数量及功能改变及与冠脉损伤发生有关。经反复试验,研究成功采用全骨髓培养的方式分离和扩增了同种小鼠骨髓EPC;外源性EPC经荧光素标记后尾静脉注射KD模型小鼠,发现外源性EPC移植能够归巢到受损伤的冠状动脉内膜层,通过内皮修复显著地抑制弹力层的破坏,同时KD模型小鼠自身EPC的数量和功能也得到了一定的改善,证明EPC参与了KD冠状动脉损伤的修改,外源性EPC移植可以改善KD冠状动脉损伤的程度,达到一定的治疗作用。另外,为探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防川崎病冠状动脉损伤的可行性及其对内皮祖细胞动员的影响,研究于第5-9天对KD模型小鼠注射重组人G-CSF,发现CSF能够显著上调循环EPC的数量及骨髓EPC的功能,同时有效阻止冠状动脉弹力层的破坏,从而达到预防KD模型小鼠冠状动脉损伤发生的目的。通过该研究初步证实EPC数量和功能的下调与KD冠状动脉损伤的发生存在明显的相关性,通过上调EPC数量和功能可以显著减轻或抑制KD冠状动脉损伤的发生,为了解KD冠状动脉病变的发生机制和治疗提供了一个新的思路。
[成果] 1400520998 北京
Q78 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:对n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFAs)及n-3甘油三酯(n-3TG)的研究大多局限于其生理作用及与疾病的因果效应探讨,而对其基础代谢研究较少。脂蛋白脂酶(LPL)是甘油三酯(TG)代谢过程中的关键酶,具有水解TG和介导脂蛋白摄取的双重作用。课题组前期运用肝素等间接措施进行研究,初步发现LPL在n-3TG和n-6甘油三酯(n-6TG)代谢中的作用不同,可能是二者代谢差异的主要原因。该研究利用更直接方法即RNA干扰(RNAi)技术抑制体外培养细胞LPL基因表达,同时也采用LPL基因敲除小鼠,以n-6TG丰富颗粒(n-6TGRP)为对照,观察LPL自身表达变化在n-3TG丰富颗粒(n-3TGRP)血液清除和组织摄取中的作用以及颗粒大小对LPL作用的影响。同时观察LPL活性二聚体和无活性单体在n-3PUFAs影响下的变化。结果显示,饲料n-3PUFAs特别是鱼油n-3PUFAs,可明显升高进食状态下血浆LPL二聚体水平,而这可能来自于对脂肪组织LPL二聚体表达的促进作用;对单体的表达未产生影响。在禁食状态下,LPL二聚体和单体的表达均未受n-3PUFAs的影响。对LPL在n-3TGRP代谢中作用的研究发现,对于3T3-L1细胞,在乳糜微粒(CM)大小时n-3TGRP代谢对LPL依赖作用较n-6TGRP小,而在极低密度脂蛋白(VLDL)大小时n-3TGRP对LPL的依赖作用较n-6TGPR大。对于J774细胞,在CM大小时n-3TGRP代谢对LPL的依赖作用大于n-6TGRP,而在VLDL大小时n-3TGRP对LPL的依赖性小于n-6TGRP。因此,LPL在n-3TGRP代谢中的作用不仅取决于TGPRP的颗粒大小,而且亦取决于组织细胞类型。项目有助于揭示n-3TG代谢机制和促进n-3脂肪酸的功能及其与心血管病等慢性非感染性疾病和脑发育功能关系的深入研究。
[成果] 1400520667 北京
R749 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在脑内的过度沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)发病的核心基础。Aβ代谢包括生成、降解、清除和沉积,其相关基因的启动子区调控这些环节的平衡,发生变异时可能参与AD的发病。该研究在前期工作建立的AD遗传资源库基础上,检测SAD患者和FAD家系Aβ代谢相关基因启动子区的变异,并进行深入的功能学研究,从分子遗传学角度,探讨AD的发病机制。课题组系统筛查了Aβ代谢各环节中主要相关的25个基因启动子区,发现淀粉样前体蛋白(APP)、β-位点APP裂解酶1(BACE1)、去整合蛋白和金属蛋白酶9(ADAM9)等基因是中国汉族人群散发性AD遗传易感基因,并确定了相关的遗传易感位点。利用双荧光素酶报告基因系统以及EMSA等方法进行功能学研究,发现淀粉样前体蛋白(APP)、去整合蛋白和金属蛋白酶9(ADAM9)、胰岛素降解酶(IDE)、微管相关蛋白tau(MAPT)、前咽缺陷因子-1(APH-1)基因启动子区变异通过改变基因转录活性,影响相应蛋白的表达水平,导致Aβ代谢异常,从而促进AD的发生和发展。该研究是国内外首次在同一人群中对启动子区变异进行的大样本和多基因并行的系统研究,将为揭示Aβ代谢相关基因启动子区变异在AD发病机制中的作用提供详实的实验依据,具有重要的科学和理论意义。课题组在一个家族性AD家系中发现了早老素1(PS1)基因外显子一个突变位点V97L,并建立了携带PS1V97L突变的转基因小鼠模型,发现转基因小鼠空间记忆能力显著下降,海马内tau蛋白磷酸化水平在PHF-1,pS199/202,pT231及pS396位点显著升高,空间记忆障碍与tau蛋白磷酸化水平呈显著性相关。该模型只出现Tau蛋白异常磷酸化,但不伴有Aβ沉积的病理改变,形成了其独特的优势,为深入研究AD的发病机制提供了新的思路。该项目发表SCI文章20篇,获得省部级科技进步奖3项。
[成果] 1400521761 北京
R765 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:慢性鼻窦炎的病因和发病机制尚未阐明。可能的病因包括生物膜、超抗原、真菌等等,而这些都在强调空气中的病原微生物与慢性鼻窦炎的发病相关。因此,鼻黏膜的天然免疫屏障在防御周围环境中的病原微生物方面发挥着重要作用。但对于慢性鼻窦炎患者的鼻黏膜天然免疫防御屏障功能是否存在缺陷研究尚少。课题组通过检测伴和不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7,TLR信号通路下游的重要功能性蛋白:MyD88、TRIF和NF-κB,以及下游的相关细胞因子:IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10的表达水平,探讨慢性鼻窦炎中TLR信号通路是否存在缺陷。研究结果示慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7,以及MyD88和NF-κB均明显下调。相反,慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7,以及IL-4的表达水平显著升高。这提示不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的炎症可能是由于TLR信号通路存在缺陷所导致,而伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的炎症可能是由于TLR信号通路的过度活化所致。上述研究结果提示,鼻黏膜天然免疫防御体系的异常可能与慢性鼻窦炎的发病机制有直接关系。
[成果] 1400521051 北京
R58 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:目的ICAM-1基因单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphisms,SNPs)与糖尿病肾病和糖尿病眼病相关。该研究的目的是确定ICAM-1基因SNPs是否与2型糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)相关,同时探讨相应SNPs的功能。方法研究采用TaqMan基因分型法对纳入的2型糖尿病患者(其中392例为DPN)和健康对照者的ICAM-1基因5个位点进行测定。结果Rs281432与2型糖尿病相关。携带A等位基因的rs5498在DPN组和非DPN组之间存在差异。Rs5498基因型AA和AG的DPN患者与基因型GG的DPN患者相比,冠心病的发病率高。除携带A等位基因的rs5498为DPN的危险因素,糖化血红蛋白,糖尿病肾病和糖尿病眼病对DPN的发生有协同作用。结论ICAM-1单核苷酸多态性与DPN相关,rs5498的AA纯合子和AG杂合子是DPN的高危因素。DPN的发生有遗传基础。高糖化血红蛋白对DPN发生有协同作用。
[成果] 1400521053 北京
R28 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该课题针对猪心脏骤停后的复苏过程进行研究。成功造出猪8分钟室颤模型,并建立血流动力学监测流程。研究发现连续心外按压较传统30:2CPR可维持较好的冠脉灌注压、PaO<,2>及通气/血流比值,而人工通气并不能改善心功能和神经系统预后,但却有助于自主循环恢复后的肺功能恢复。证实了心肌顿抑现象的存在和复苏后心功能障碍具有可逆性的特点,但是心肌灌注显著缺损。研究发现胸内压是影响CPR预后的主要因素之一。叹息样呼吸可以对自主循环的恢复产生有益的作用。复苏后β肾上腺能受体密度明显减少,可能是CPR后心肌功能障碍的主要机制之一。该课题还进行了中药注射剂对复苏疗效的观察。发现参附注射液可以明显改善复苏后心肌功能障碍,去甲肾上腺素对维持自主循环恢复后血流动力学稳定及氧代谢平衡有重要作用,对自主循环恢复后肝肾脏功能有一定的保护作用。复苏后低温治疗可以明显减轻机体炎症反应和改善组织损伤,减轻脑水肿,且对血流动力学没有明显影响。除颤前应用尼非卡兰与胺碘酮可以显著提高除颤成功率以及24小时生存率,并且可以改善复苏后心功能障碍。在复苏器械方面的研究表明,国产和进口自动体外除颤仪均有满意的除颤成功率。使用AutoPulse机械复苏对于提高复苏成功率和改善器官功能均有益。
[成果] 1400521609 北京
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该实验采用野生型P53腺病毒感染喉癌多药耐药细胞系(SLC-1/TAX),探讨野生型P53基因治疗与化疗的协同关系。通过对于mdr1基因启动子在野生型P53腺病毒感染之后的观察,证实了野生型P53可以抑制多药耐药基因mdr1启动子启动的基因转录。通过在体内、外观察MDR1基因在mRNA、蛋白及生物学特性等方面的影响,确定野生型P53基因治疗和化疗之间存在者明显的协同关系。并且得出结论野生型P53可以抑制多药耐药基因mdr1启动子启动的基因转录,当P53发生突变时这种抑制被消除,从而影响了肿瘤细胞对药物的敏感性。
[成果] 1400521875 北京
R-33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:随着哺乳动物雷帕霉素靶分子(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)的发现和人们对特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)发病机制认识的深入,雷帕霉素已成为探索治疗IPF的热点分子。然而,雷帕霉素干预肺纤维化的具体作用和作用机制尚存有诸多争议。该项目通过在体动物和体外细胞实验探讨了雷帕霉素对肺纤维化的调节作用。博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型研究表明,在纤维化过程中存在mTOR途径的激活,雷帕霉素(1.5mg/kg/d)可降低肺组织纤维化程度,可能是通过降低肺组织Ⅰ、Ⅲ型胶原,转化生长因子(tansforminggrowthfactor,TGF)-β的表达来发挥其抗纤维化作用。应用原代培养的正常人肺成纤维细胞研究发现,雷帕霉素(0.01-10ng/ml)可显著降低TGF-β1诱导态Ⅲ型胶原及纤连蛋白的表达。而应用原代培养的IPF患者肺成纤维细胞研究发现,雷帕霉素(0.01-10ng/ml)则可显著促进基础状态及TGF-β1诱导态结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF),纤连蛋白,TGF-β1,基质金属蛋白酶抑制剂-(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP)-1,纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)-1的表达,具有显著的促纤维化作用。这些促纤维化作用可能是由于雷帕霉素对mTOR的抑制继发性活化了PI3K通路所致。这些研究的差异体现了雷帕霉素作用和mTOR信号通路的复杂多样性。同时,课题组也观察了雷帕霉素对人肺泡上皮细胞的调节作用,研究发现,雷帕霉素可显著促进人肺泡上皮细胞CTGF的表达,具有显著的促纤维化作用,这可能是也是通过PI3K而起作用。综上所述,课题组的研究结果提示,雷帕霉素并非是一种简单的抗纤维化药物,它的作用很可能具有细胞、环境、剂量、时间依赖性,宜慎用于纤维化相关疾病的治疗。
[成果] 1400520477 北京
R61 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:该项目由首都医科大学附属北京天坛医院与中国科学院生物物理研究所合作,充分发挥各自的临床和基础领域优势,历时四年按照原计划书的要求,完成了既定的研究任务和目标。该项目以微创神经外科学作为研究平台,将功能磁共振成像方法和技术应用于神经外科患者的术前定位,提供常规磁共振方法无法显示的功能脑区定位信息,设计手术入路,在手术中融合神经导航辅助系统,完成微创神经外科手术。在临床工作中完成了300余例患者较为成熟的功能磁共振神经外科术前定位,自主设计了针对神经外科患者合适的认知任务范式,实现了对重要脑功能区域(运动、语言、基本视觉)的个体化手术保护方案,提出了病灶和功能区之间“安全距离”的理念,减少了微创神经外科手术并发症,改善了患者的预后。在认知科学基础领域,在300余例功能磁共振术前定位的患者中,课题组在部分患者中进行了认知科学的深入研究,重点考察补充运动区的作用,提出了补充运动区(SMA)的手术保护具有重要的临床意义。在语言功能脑区方面,在神经外科患者群体中验证了中国人语言功能区的特殊性,即:汉语母语人群的大脑语言区主要位于左半球额中回第9区和第46区,位置上明显不同于以拼音文字(如英文)为母语人群的大脑语言区。在影像学技术上,首次将无创的动态磁共振血管成像(dMRA)技术应用于脑动静脉畸形患者的术前评估,通过技术上提高参数水准,提示dMRA虽然不能替代现有的有创成像技术,但可作为DSA和TOF-MRA很好的补充,与TOF-MRA结合的无创成像方法能够显著提高脑动静脉畸形的诊断信心。综上所述,该项目基于功能脑成像和微创神经外科学平台的建立,成功实现了术前脑功能成像定位和术中神经导航系统的技术融合,在国内外学术界和医学界都具有很高的基础和临床价值。不仅可以显著提高神经外科患者的术中功能保护效果,提升患者的功能保存和术后生活质量;并且在认知科学基础领域提出了新的功能脑区科学问题,并在患者群体中直接验证了中国人语言功能区的特殊性。
[成果] 1400521542 北京
R774 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:视网膜色素变性(RP)是目前最常见的遗传性致盲眼底病。在过去的10余年里,出现了一些针对RP治疗研究的新技术,其中,以视网膜神经细胞移植为代表。从2001年至今,已发现了供体与宿主间能够建立起了功能联系,但解决移植材料与宿主间的细胞分化和功能构建是目前面临的难题。该项目系统研究了多种神经营养因子对视网膜神经细胞活性表达的可能影响。通过研究发现了:(1)新生期视网膜神经细胞能够进行体外培养,且细胞活性稳定,传2代和传3代视网膜神经细胞可以作为研究用神经细胞的来源。(2)BDNF作用2天时,增加Bcl-2等mRNA表达,减少BaxmRNA表达;增加G0-G1期细胞比例,降低S期细胞比例。作用4天时,增加c-JunmRNA表达,减少Bcl-2等mRNA表达;增加G0-G1期细胞比例,降低G2-M期等细胞比例。作用6天时,增加Bax等表达;增加S期细胞比例,降低G0-G1期细胞比例。(3)CNTF作用2天时,增加Bax等mRNA表达;降低S期细胞比例。
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