成果简介：钙离子作为功能最广泛的细胞信使，调节着从心脏搏动到神经传递、从细胞增殖到凋亡等各种生命过程。该成果揭示了细胞钙信号及其分子调控的微观规律。1.细胞微区钙信号的新发现。通过发展显微成像新技术，在细胞迁移前沿发现了决定迁移方向的钙信号-钙闪烁，在细胞膜与肌质网间15纳米微区中首次探测到纳米钙火花，揭示了细胞迁移和心脏收缩的新机制。至此，在国际上已发现的23种细胞钙信号中，有11种为该团队成员所发现，标志着中国学者引领着钙信号研究前沿。2.钙信号的生理调控机制。细胞膜钙通道触发肌质网钙释放产生钙火花是心脏细胞收缩的关键信号。该团队通过特殊的实验设计，首次定量阐明了交感神经递质调控细胞膜与肌质网钙信号耦联效率的微观规律，并发现一种小RNA能够通过相关基因表达精细调控细胞膜与肌质网的钙信号耦联，从分子水平揭示了心脏钙信号调控的新机制。3.钙信号的病理变化机制。该团队发现心衰细胞钙信号耦联效率下降，阐明其原因是一种小RNA通过抑制关键基因的表达，造成细胞膜与肌质网之间钙信号脱耦联。在此基础上设计小核酸药物，成功挽救了小鼠心衰模型中钙火花发生效率，阻止了代偿期心肌肥厚向心衰的病理转化，为防治心衰提供了新的理论基础。

成果简介：生育力下降已成为危害人类健康的世界性难题，其原因复杂，与人卵母细胞成熟障碍、胚胎发育异常和母体内环境稳态失衡等密切相关，但具体机制尚不清楚，造成技术创新缺少理论支撑，进展缓慢。项目以配子胚胎发育研究为基础，研发胚胎基因诊断新技术、完善临床不孕症诊疗手段、建设生育力保护平台，为改善女性生育力提供新途径。在诞生中国大陆首例试管婴儿的基础上，发展成为国内最大的生殖医学中心之一和全国性疑难不孕症诊治中心，年诊治病人量50万人次，成功率由33%提高至41%。主要科技创新如下：(1)构建世界首个高精度重组定位女性个人遗传图谱，研发植入前胚胎遗传学诊断(PGD)新方法，成功实现临床转化：国际上建立首个女性个人遗传图谱，成果发表在Cell杂志，并入选科技部“2014中国科学十大进展”。绘制人卵母细胞和植入前胚胎发育过程转录组全景图，全面解析卵母细胞和胚胎发育调控网络，为疑难病例诊治提供科学依据。成功创建了一次测序完成“单基因、染色体检测及连锁分析”三重诊断的PGD新方法-MARSALA，攻克胚胎单细胞基因诊断难题，提高诊断精准性并降低成本，成果发表在PNAS杂志。为118例夫妇涉及56种疑难单基因疾病完成PGD诊断，已有20余例妊娠分娩健康婴儿。(2)揭示代谢异常对女性生育力的影响，提出改善配子胚胎质量新方法：针对引起女性不孕的复杂内分泌疾病多囊卵巢综合征(PCOS)，明确其患病率在中国育龄人群中为5.6%且代谢综合征高发。率先完成PCOS代谢组学研究，提出支链氨基酸水平升高影响PCOS患者妊娠结局。建立生长因子改善卵母细胞质量的体外培养成熟新方案，有效提高卵母细胞的发育潜能。(3)建立女性生育力维持和生殖储备研究平台，提出生育力保护保存新策略：建立配子、胚胎冷冻保存库，储备量达5万余例28万枚，推动实施“冻存囊胚移植”的新策略，显著降低多胎妊娠率；建立国内首家肿瘤病人卵巢组织保存库，优化卵巢组织冷冻保存和移植技术。应Lancet杂志邀请，发表“生育力保护：挑战与机遇”评论文章，制定生育力保护与生殖储备的全国性战略部署。(4)率先建立全国性生殖健康临床医学研究平台，推广普及辅助生殖技术治疗新方法，保障人类辅助生殖技术健康发展：牵头该领域唯一卫生行业公益项目，制定专家共识，成为北京市辅助生殖技术质控中心；举办国际国内学习班12余次，学员遍布全国20多省市，培养生殖医学专业医师千余人次；重点加强新疆、西藏等地区15家医院的生殖技术培训，在京津冀地区支援4家县区级医院生殖中心建设，提高疑难不孕症分层分级诊治效率。研究成果共发表SCI论文160篇，他引1485次，出版专著6部；获得2014高校科技进步一等奖、2015北京市科学技术一等奖。团队先后获得“教育部创新团队”、“国自然基金委创新群体”，获批成为“国家妇产疾病临床医学研究中心”、“辅助生殖教育部重点实验室”，“北京市生殖内分泌与辅助生殖技术重点实验室”，引领中国生殖医学领域的学科发展，为维护女性生殖健康做出重要贡献。

成果简介：该项目属于内分泌病学与代谢病学的治疗领域。通过对2型糖尿病患者代谢紊乱及血管功能失调的发病规律和诊治思路的系统研究，率先提出过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂对于2型糖尿病发生及其心血管预后的改善作用，主要创新点包括： 提出了PPARγ激动剂对于合并冠心病的2型糖尿病患者心血管预后的改善作用：经冠状动脉造影证实合并冠心病的2型糖尿病患者，PPARγ激动剂显著降低冠脉事件的发生率及动脉僵硬度，深入探讨机制发现PPARγ激动剂的心血管有益作用与代谢紊乱、慢性炎症反应的改善有关；FGF21信号通路激活在PPARγ激动剂代谢异常改善作用中起着重要作用。该治疗方法在北京、天津、广西等多个医院的临床应用中，均取得良好效果，为降低2型糖尿病患者的心血管事件提供了良好依据，为PPARγ激动剂的心血管保护作用提供了理论及临床依据，该成果被美国心脏病学会（AHA）的JACC指南引用。 提出了PPARα激动剂预防高甘油三酯血症患者向糖耐量异常、2型糖尿病发生：项目组在前期研究的基础上，国际上率先探讨高甘油三酯血症对于正常糖耐量人群的胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能的影响；大规模的人群研究显示，高甘油三酯血症增加正常糖耐量人群的胰岛素抵抗及胰岛β细胞负荷，而PPARα激动剂非诺贝特治疗降低甘油三酯水平、改善胰岛素抵抗并减轻胰岛素β细胞负荷，提出PPARα激动剂非诺贝特预防高甘油三酯血症患者向糖耐量异常、2型糖尿病发生的观点，为2型糖尿病的预防领域提供了可信临床证据。 提出了高同型半胱氨酸通过诱导脂肪组织内质网应激、慢性炎症，导致胰岛素抵抗的发生：高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因子，临床上主要关注于高同型半胱氨酸的血管危害，该课题组率先探讨高同型半胱氨酸血症与胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关机制，首次提出高同型半胱氨酸通过诱导脂肪组织内质网应激、导致脂肪组织胰岛素抵抗的发生。 本系列研究发表论文60余篇，SCI 33篇；从临床研究及基础研究两方面，以2型糖尿病患者代谢紊乱及血管功能失调的发病规律和诊治思路为研究重点，在阐明机制的同时进一步探讨相关治疗策略，研究成果在北京、天津、广西等多个医院的临床应用中，均取得良好效果，为2型糖尿病的预防及心血管预后的改善搭建了坚实的基础及临床研究平台，也为其临床应用提供了新思路及可信的资料数据。

成果简介：基因组学正处于从个体基因组学向细胞基因组学的重大变革中。融合单细胞操纵和基因组技术使项目组能够全面认识给定生理或病理组织的生物状态，在最高分辨率上观察基因型和表型的关系，并能从中获得仅在特定细胞表达的靶点、标志物或信号分子。这些靶点、标志物和相应的单细胞检测手段具有重要的临床应用前景。近年来，国际上报道的单细胞组学技术在通量、覆盖度、准确率、灵敏度和平行性方面均有进一步提升的空间，项目组将研发新一代单细胞组学技术和相关的生物信息技术，解决以往单细胞技术无法回答的临床和科学问题。肿瘤组织内癌细胞和微环境细胞成分复杂、其组织方式、相互作用、克隆差异仍很不清楚；染色体以及基因的异常会引起出生缺陷，反复性流产胚胎停育，虽然已有相对成熟的染色体异常的检测手段，但针对染色体微缺失和平衡易位的产前检测手段还远不能满足临床需求，亟需建立精确、简便、快速、有效的产前尤其是植入前胚胎遗传检测方法。因此，项目组选择肿瘤和生殖为突破口开展研究。一方面，项目组将发展和完善单个细胞基因组、转录组、表观遗传组的精准、无偏、均匀的扩增技术和快速、平行的测序技术，以及单细胞蛋白质检测技术，并提供相应的生物信息学工具和数据库。较现有方法提高检测的灵敏度、特异性，扩展变异类型，提高通量、降低成本、提升自动化水平。另一方面，通过搭建技术与临床紧密合作的团队，项目组将深入推进单细胞组学技术在肿瘤和临床研究中的应用。在肿瘤研究方面，开发血液检测技术，并对肿瘤干细胞和肿瘤组织微环境中的免疫细胞进行研究。在生殖研究方面，开发染色体平衡异位胚胎与正常核型染色体胚胎的鉴别诊断平台，并对囊胚外滋养层单细胞组学分析与胚胎后期发育潜能的关系开展研究，达到全面了解胚胎发育机制，找到影响胚胎着床因素，更准确地进行胚胎遗传学诊断。项目阶段性成果：（1）单细胞基因组测序技术。（2）单细胞转录组测序技术。（3）循环肿瘤细胞的单细胞测序研究。（4）单细胞组学在生殖医学中的应用。（5）肝癌的免疫单细胞研究。

成果简介：围产期脑损伤常是危及新生儿生命，有可能遗留神经系统后遗症的严重疾病，在儿科、围产医学领域是备受关注的课题。围产期脑损伤有多种类型，如颅内出血，各种缺氧缺血性损害，病毒与细菌性中枢神经系统感染，各种高危因素所致的胎儿、新生儿期脑发育异常等。 振幅整合脑电图（Amplitude-integrated electroencephalography, aEEG）是对新生儿脑电生理功能的评价方法。aEEG技术在新生儿领域的应用始于二十世纪七十年代末欧洲，自2006年由北京大学第一医院儿科新生儿专业与清华大学生物医学工程系组成了医工结合跨学科的专项科研协作团队，首先学习、探讨了aEEG脑功能监测仪器的原理，通过动物实验观察不同程度缺氧时脑细胞电生理变化与脑血流动力学、脑影像学、脑氧代谢和超微病理结构变化间的关系，在此基础上作了大样本临床研究，结合他人的经验摸索新生儿脑功能监测方法，电生理指标的参考值范围、与临床疾病严重程度的一致性等。在该院进行的新生儿振幅脑电图（aEEG）检测的文章2011年已经发表在国际儿科学顶级期刊“Pediatrics”上。期刊主编和审稿人一致认为该文“对aEEG的发展起到了积极的推动作用，研究成果将成为国际儿科脑功能监护领域的重要参考文献”。新生儿aEEG研究和应用的奠基人Hellstrom-Westa称课题组的工作为“aEEG领域最重要的进展之一”。最终将其转化为对高危新生儿临床常规的医疗监测方法，应用至今。 十多年的研究与实践使课题组对aEEG技术有了不断深入的认识，体会到aEEG与传统EEG、脑影像学和脑氧代谢监测在临床检查中构成互补关系，能够客观地评价围产期脑损伤及脑发育，了解多种病因所致新生儿急性脑病的严重程度，发现不同形式的严重新生儿惊厥，并在脑损伤治疗过程中判断疗效，在新生儿神经系统疾病和脑发育的诊治评价中具有很好的实用价值，且无创、便捷、易行，是新生儿临床医学领域的适宜技术，值得推广。 这些工作该院相关高危儿检查常规，得到学术界认可，已采用培训班等多种形式推广该技术的应用，促进了临床诊治与脑损伤、脑发育的研究，也有益于各单位现有医疗资源的充分利用，增加经济效益。

成果简介：遗传性眼病致盲率高，占致盲眼病的1/3～1/2。如果能发现其致病基因、基因突变新位点，用于研发遗传性眼病的产前诊断试剂盒，进行针对性的产前诊断，将会减少这类致盲眼病的发生，并为今后开展基因治疗创造条件。该项目在多年的实施过程中建立了遗传性眼病的临床及遗传信息数据库，主要的创新有：在世界范围内首次发现导致先天性眼组织缺损新致病基因—ABCB6，该基因突变后无法向眼组织传递正常发育所需分子信号。这一研究结果丰富了该病的致病基因库，且揭示了眼组织缺损发病新机制。发现马凡综合征FBN1基因新突变（第7外显子，c. 640 A→G），突变基因产生异常原纤维蛋白，导致全身结缔组织改变。发现先天性眼球震颤FRMD7基因新突变（第12外显子，4个碱基缺失，c.1486–1480delTTTT），产生了无功能截短蛋白。该发现不仅丰富了FRMD7基因突变谱，也说明了FRMD7基因突变在先天性眼球震颤中的突出致病机制。发现视网膜色素变性PRPF31基因新突变（p.S307fs-p.322stop），该突变导致PRPF31基因编码蛋白的移码突变，使得基因翻译提前终止。发现一个中国汉族常染色体显性遗传病理性近视家系的致病基因—ZNF644。并在病理性近视散发病例中发现ZNF644基因外显子区另外5个新突变位点(I587V、R680G、C699Y、3’UTR+12 C＞G和3’UTR+592 G＞A)。为病理性近视的发病机制研究提供新理论。发现SKIV2L基因上的rs429608位点是与AMD显著相关的SNP位点，从而为临床筛查AMD相关致病基因提供便捷方法。发现VIPR2基因rs2730260位点（P = 8.95×10–14）以及SNTB1基因的3个位点（rs7839488, rs4395927和rs4455882，P值分别为1.13×10–8、1.21×10-10、2.13×10–11）与中国汉族人高度近视显著相关。该研究成果丰富了中国高度近视发病机制理论。发现甲髌综合征LMX1B基因新突变（R248G）。该突变可导致患者肾脏滤过功能减退，却并未引起该综合征常伴有的眼部损害。该项目研究成果多次在中华医学会全国眼科学术大会，美国遗传学年会，美国视光学与眼科年会，亚太眼科学年会上作特邀报告；研究结果在《Am J Hum Genetics》、《Mitochondrion》、《Molecular Vision》等国际著名学术杂志上发表SCI论文9篇，总影响因子38.571，被引用122次。该项目采用国际前沿技术，研究发现并阐明了遗传性眼病致病的新基因、新位点及新突变。对该类疾病产前诊断、预防和治疗策略开发具有重要意义，多项发现均为国际首创，总体达到国际领先水平。

成果简介：胰腺内分泌（胰岛）细胞数量不足或功能障碍是糖尿病的重要发病机制之一。然而，胰岛细胞功能的调控机制尚未完全阐明；如何恢复功能性胰岛细胞总量尚在探索中；胰高糖素样肽1（GLP-1）类降糖药对胰腺内分泌和外分泌功能有何影响尚需加以明确。该课题针对以上问题进行研究，主要科学发现和科技创新如下： 1.首次发现GLP-1和Pax6调控胰岛素原剪切，进而调控胰岛细胞功能和糖代谢。Pax6通过直接与激素原转化酶1/3（PC1/3）基因启动子结合，调控其转录，进而调控胰岛素原剪切，降低胰岛素原/胰岛素比值和血糖水平。该研究发现一种新的糖尿病发病机制。课题组通过联合Pax6杂合突变和高脂饮食诱导小鼠糖尿病的发生，该模型很好地模拟人类2型糖尿病的病理生理过程，并存在GLP-1分泌缺乏。GLP-1类似物利拉鲁肽除了显著改善2型糖尿病小鼠的体重、血糖、早时相胰岛素分泌等代谢指标外，还可显著上调模型小鼠胰岛β细胞PC1/3和PC2表达，改善胰岛素原剪切，降低胰岛素原/胰岛素比值，这些作用由GLP-1受体及下游的cAMP/PKA信号通路介导。该研究为GLP-1类药物改善胰岛β细胞功能提供了新的理论基础和实验依据。 2.明确GLP-1可抑制人类胰腺癌细胞增殖、迁徙及侵袭，促进其凋亡。GLP-1类似物利拉鲁肽可剂量和时间依赖性抑制人胰腺癌细胞的增殖、迁移及侵袭，促进其凋亡，该效应由GLP-1受体、cAMP、PI3K/Akt及Erk1/2信号通路介导。人胰腺癌组织中GLP-1受体表达与肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期及患者生存率有关。该研究阐明了GLP-1类药物对胰腺癌细胞的直接作用及其机制，为深入研究GLP-1类药物对胰腺癌的影响及其临床应用提供了重要的实验依据。 3.明确GLP-1和miRNA在干细胞向胰岛细胞分化的作用。成功从胎儿胰腺中分离获得人胰腺干细胞，并建立单克隆的胰腺干细胞系。成功将人胚胎干细胞经巢蛋白阳性细胞途径和定型内胚层途径诱导分化为胰岛细胞，并比较两种方案的异同点。GLP-1类似物Exendin-4促进干细胞向胰岛细胞定向分化。miR-375等miRNAs通过调控胰岛发育过程的转录因子（如Hnf1β、Pax6等），参与干细胞向胰岛细胞的定向分化。该研究有助于阐明胰岛分化的分子机制，有助于建立促进胰岛功能成熟的新策略。 该项目共计发表论文78篇，其中在Diabetologia、Endocrinology等内分泌领域高级别SCI期刊发表论文10篇，累计影响因子39.728分，引用120次（其中他引115次），国内外大会发言30余次，培养研究生11名，曾获得北京大学优秀博士论文。

成果简介：该成果属于临床医学骨外科学领域。成果针对胸腰椎脊柱后凸畸形可以导致脊髓受压而引发截瘫以及顽固性腰背疼痛，常需要手术减压及矫正畸形等问题开展系列研究，取得了以下创新成果：建立了适应不同程度胸腰椎后凸治疗的系列矫形术式；提出了胸腰椎后凸后路手术并发症的预防策略；发现了胸腰椎后凸，特别是角状后凸的影像学特点，包括矢状位失衡和骨盆矢状位形态和序列的变化，及其与腰背痛的关系；发现了陈旧性胸腰椎结核后凸畸形继发截瘫的危险因素，并提出相应对策；提出了后路截骨矫形术对陈旧创伤性后凸引起的迟发性瘫痪所具有的治疗意义；提出了上胸椎角状后凸手术治疗的策略，创建了环形减压和有限矫形术式治疗上胸椎角状后凸畸形。成果已在国内外发表论文22篇，被国内外引用143次，获4项实用新型专利，培养硕博士研究生10名，举办培训班9期，参加人数500余人。另外，通过对地方医院进行典型病例会诊和手术治疗等多种方式推广应用，在各地医院治疗病例361例。成果加深了临床医师对脊柱后凸畸形的全面认识，提高了手术疗效，使广大后凸患者获得了优质的治疗，社会效益显著。

成果简介：关节运动系统疾病包括风湿类炎症、运动创伤和劳损性病变等一大类常见病，常引起疼痛、运动受限，甚至致残，影响个体健康，也给社会造成巨大经济损失。该类疾病检查主要靠X线、CT及MRI，但X线和CT具有放射性，且只对骨骼病变敏感，而MRI费时费财，不适合多次复查。高频超声分辨率高，显示肌腱、韧带等结构的能力居影像学首位，同时，超声检查无创、价廉，适合基层医院推广。课题组依托北医三院运动医学与骨科平台优势，在国内率先开展关节运动系统病变的超声检查和诊治研究，经过20余年的努力，取得了系列突破。主要科技创新性包括：建立了国人肌骨关节相关正常值并发现正常解剖变异：首次在国内报道了正常人群髂胫束正常值、正常青年手腕部小关节正常值、腓肌腱相关结构正常超声解剖，首次详细阐述股直肌精细超声解剖，为相关疾病的诊断提供了依据，同时避免了过度诊疗。首次在国际上系统报道了正中神经解剖变异的超声表现、分型及发生率，使超声成为诊断腕管综合征等疾病的重要手段，降低了患者的就医成本。首次将超声系列新技术引入关节运动系统疾病的诊治：国际上首次将剪切波弹性成像应用于跟腱弹性的研究，为评价跟腱病变提供了一种定量的新方法，提高了细微病变的发现率；国际上首次将超声造影技术应用于术中实时评价脊髓血流灌注，实现了超声与手术方案的结合，提高了高风险脊柱手术的成功率。系统评估了超声在肌骨疾病诊断中的价值。超声对常见运动损伤性疾病(如肩肘踝膝关节等)及弹力纤维瘤等软组织病变的诊断敏感性95.7%、准确性92.9%，有效性与MRI无统计学差异，节省了巨大医疗资源。首次将介入超声引入关节运动系统疾病的治疗。在关节炎性病变的封闭治疗、疼痛患者的局部神经阻滞等方面增加疗效，平均缩短介入操作时间20%，减少平均注射用药量50%。课题组主编肌骨超声专著4部，参与编写相关专著3部；牵头制定了中国肌骨关节系统超声检查规范，参编《血管和浅表器官超声检查指南》。发表相关论文百余篇，国际会议报告7次，国内30余次。先后创建了疑难疾病超声诊断和微创治疗平台，中国超声医学工程学会“北京大学第三医院肌骨超声培训中心”，并与美国费城杰弗逊超声研究所合作成立了“肌肉骨骼超声合作培训中心”。已连续举办国内及国际肌骨超声学习班10届，培训学员664名，培养进修医师300余名，研究成果推广至全国256家医院，大大提高了该领域的诊治水平，并取得了良好的经济和社会效益。

成果简介：该研究项目基于化学和生物医学的交叉，将信号转导分子高灵敏、高选择性的电化学分析方法、微透析技术、膜片钳技术、单细胞放电记录技术巧妙、有机地引入耳鸣的神经生理学发病机制研究中，从外周到中枢系统地研究听觉传导通路上生物小分子物质信号转导的变化规律，为从分子水平上认识耳鸣病理机制奠定基础。在国际上首次将微透析技术引入耳鸣的神经递质学发病机制研究中，在耳鸣动物活体清醒状态下系统研究听觉中枢神经核团内单胺类神经递质和氨基酸类神经递质的变化规律。研究发现：耳鸣病理过程中下丘和颞皮层5-HT释放显著升高导致机体代偿机制的紊乱，偏离生理稳态的调定点，产生耳鸣，这可能是耳鸣产生的机制之一。并且发现耳鸣时听觉中枢核团神经元活动异常增高与兴奋性神经递质谷氨酸的升高，抑制性神经递质γ-氨基丁酸减低有关。首次将微电极活体电化学方法引入耳鸣机制研究中，在国际上率先将尺寸微小的表面功能化的碳纤维电极准确植入了耳蜗内活体动态研究耳蜗外淋巴液中抗坏血酸的变化，解决了耳蜗微区抗坏血酸实时动态检测的瓶颈问题。研究发现：听觉传导通路氧自由基清除剂抗坏血酸水平显著性升高，能够阻止谷氨酸产生的氧自由基损伤，防止谷氨酸的毒性作用，对内耳损伤具有保护作用。首次将膜片钳的实验技术和离子通道的基础理论引入耳鸣中枢机制的研究中，利用全细胞膜片钳记录技术，研究发现：水杨酸钠通过影响下丘和颞皮层神经元电压门控性钠、钾、钙离子通道，一方面增加神经元的重复放电频率，提高神经元的兴奋性，另一方面引起神经递质水平的变化，使兴奋性神经递质的释放增加，抑制性神经递质的释放减少，从而进一步提高神经元的兴奋性，并最终引起耳鸣。在国际上处于领先水平。研究发现：水杨酸钠引起海马神经元电活动增加，为边缘系统参与耳鸣发病机制提供了证据。说明耳鸣的发生机制可能是多部位、多原因的，除了经典的听觉通路介导耳鸣的发生之外，边缘系统可能会影响着耳鸣的发生、发展。在国际上处于领先地位。研究发现：利多卡因能够抑制听皮层兴奋性以及降低听皮层5-HT以及抗坏血酸水平的升高可能利多卡因治疗耳鸣的机制有关。在国际上处于领先水平。该研究对阐明耳鸣的分子机制具有重要生物学意义，为临床上治疗耳鸣开辟新的药物作用靶点。在国内外一流杂志共发表学术论文15篇，其中SCI收录6篇，论文被引85次；CNKI收录9篇，被引49次。国际会议交流1次，国内大会发言5次。

成果简介：该成果属于运动医学创伤领域。成果在关节运动损伤与微创治疗方面进行了深入系统的研究与临床应用，解决了手术损伤大、精细度与功能恢复差等难题。主要创新如下：1.发现膝关节交叉韧带损伤继发损害的规律，提出早期治疗原则；发现韧带重建的失败原因和术后塑形改建的规律，提出符合国情的手术方法和科学的康复方案。2.采用全关节内缝合技术修复半月板损伤，规范了手术技术及半月板愈合率的评估方法，愈合率提高至86.5%。3.建立肩关节不稳的实验模型，提出复发性脱位微创与切开手术的不同适应症，降低了复发率。4.采用微创技术治疗肘关节骨性关节病、陈旧性不稳等临床难题。5.开展踝关节及距下关节关节镜手术，提高了踝关节运动损伤的疗效。该成果共实施关节运动损伤手术约31600例，发表SCI论文23篇，出版专著6部。研究所被中国奥委会指定为运动员伤病防治中心，首批成为卫生部批准的关节内镜培训基地。

成果简介：中心性浆液性脉络膜视网膜病变(Central Serous Chorioretinopathy，CSC)虽然具有自愈倾向，但部分慢性CSC和反复发作的CSC的视网膜色素上皮层失代偿，会造成永久性视力损伤。一个多世纪以来，对于CSC的病因及发病机制，各国学者做了许多有价值的探讨，相继提出了RPE外屏障功能缺陷理论、脉络膜通透性增强等理论，并发明了视网膜激光光凝、光动力疗法等经典治疗手段。幽门螺旋杆菌是一种革兰氏阴性杆菌。近年来，Hp被发现与多种消化道以外疾病密切相关。Mauget等人进行一项调查，发现中浆病人HP的感染率为56.3%，远远高于法国南部人群中HP的感染率(27.5%)。随后Ahnoux-Zabsonre等扩大了CSC病例数，证实了Mauget等人的结论，并且发现男性CSC病人HP感染率高于女性CSC病人,与中浆好发于男性是吻合的。另外有多个研究认为HP感染与CSC存在一定的关系，CSC可能是HP感染肠外表现。也有研究发现二者无明显的关联。因此，HP感染与CSC的关系仍存在争议，并且尚无此方面的系统评价。基于以上，课题组设计了一项前瞻性、干预性、对照性研究，主要探讨：CSC患者中，Hp感染与正常人群有无差异？根除Hp对CSC的病程是否有影响？Hp感染与CSC之间潜在的联系是什么？另外，脉络膜毛细血管异常扩张被认为是CSC发病的一个主要因素。研究证实，CSC患者的脉络膜厚度和大血管腔隙直径高于正常人。北京眼病研究项目也发现，EDI技术下脉络膜低反射区域(脉络膜大血管腔)的直径与脉络膜厚度呈显著正相关。Maruko等证实，CSC患者脉络膜增厚与ICGA的高通透性区域一致。因此，CSC患者的脉络膜厚度可以作为脉络膜通透性的指标。光动力疗法是治疗CSC的重要手段。Maruko等发现PDT能够降低脉络膜厚度并减少CSC复发。因此，脉络膜厚度还是衡量CSC复发的一个重要指标。鉴于脉络膜厚度与CSC发病的密切相关性，课题组设计了一项前瞻性、干预性、对照性研究。研究目的在于：探讨CSC患者脉络膜厚度与正常人有无差异；CSC患者的未患病眼与病眼及正常人群的脉络膜厚度有无差异以及原因；低剂量的PDT疗法是否对CSC患者的脉络膜厚度有影响。课题组发现：根除幽门螺旋杆菌可以提高中心视网膜敏感度，但不能提高急性中浆患者的最佳矫正视力和视网膜下积液的吸收率，属国内外首次发现。CSC患眼脉络膜厚度高于对侧眼(P=0.036)，而CSC患者对侧眼的脉络膜厚度又显著高于正人群(P=0.000)；更重要的是，CSC患者接受光动力治疗后，早期脉络膜厚度会轻度增加，但随时间的延长，脉络膜厚度逐渐下降。

成果简介：主要技术内容辅助生殖技术(artificial reproductive technology,ART)是治疗不孕症的重要手段，如何提高IVF妊娠率一直是ART领域研究的热点和难点。子宫内膜容受性障碍被认为是胚胎着床失败的主要原因之一。在IVF治疗周期中，由于促排卵方案的应用，子宫内膜和胚胎暴露于超生理剂量的雌(estrodiol,E2)、孕(pregesterone,P)激素环境中，国际及国内关于高雌、孕激素水平对IVF-ET妊娠结局影响的相关研究缺乏大样本的调查研究。高雌、高孕激素水平的界值确定，对高雌、孕激素患者的临床处理，以及高性激素环境影响子宫内膜容受性的分子机制尚待探讨。该研究从临床和实验两部分研究IVF患者的高雌(E2)孕(P)激素环境对子宫内膜容受性的影响。临床部分为首例多中心、大样本研究，与北京大学第三医院生殖医学中心合作，从云南省第一人民医院、北医三院和昆明医学院第二附属医院共收集临床资料2921例。通过研究分析明确了高雌孕激素环境对IVF妊娠结局有不良影响，并进一步确定了高P的界值水平为P≥1.05ng/ml，高E2的界值水平为E2≥5210pg/ml，确定了孕酮的异常高危值，当P≥2.5ng/ml时，患者的妊娠率极低。因此把P≥2.5ng/ml作为取消新鲜胚胎移植，冷冻胚胎，择期行冻胚移植的警戒值。实验部分研究不同浓度雌二醇、孕酮对体外培养的子宫内膜上皮细胞中子宫内膜容受性标记物OPN、整合素αvβ3表达变化的影响，为临床上对高性激素患者的处理提供理论准备和实验依据，为探索高性激素环境在影响子宫内膜容受性中的分子机制奠定了基础。应用推广及效益情况课题完成后，研究成果首先在云南省第一人民医院及北医三院临床应用，进而相继在全国20家生殖医学中心推广应用，均取得良好的社会效益和经济效益。对于高雌孕激素水平的患者建议取消新鲜周期移植，择期冻胚移植，因此减少了胚胎的浪费，提高了胚胎的有效利用率，有效地改善了妊娠结局，使这部分患者的临床妊娠率显著提高，由8.5%升高至45.9%，达到非高雌孕激素患者平均水平，节约了患者的治疗费用，缩短了患者的治疗周期。此措施同时在全国其他十多家生殖中心推广应用，合计该项目已为患者节约治疗费用超过2亿元。开创了一条对高性激素患者临床处理的新思路，由此提高了该院生殖中心专业技术水平和声誉，6年来IVF治疗周期数稳步上升，为医院创造了显著的社会效益和经济效益，也为国内生殖医学的发展做出了重要贡献。同时，根据该研究成果撰写了36篇论文，其中国外SCI收录论文24篇，影响因子总分156.127分，国内中华医学会期刊论文及中国自然科学核心期刊论文12篇，共被引用471次，著书3部，其中一部为"十二五"国家重点图书。

成果简介：生育力下降已成为危害人类健康的世界性难题，卵母细胞成熟与胚胎发育的调控机制非常复杂，人类对决定其生育能力和子代发育遗传调控机制的认识还极其有限。该课题组对于卵母细胞成熟与胚胎发育的分子机制进行了一系列研究。在近五年中，先后获得国家自然科学基金委、科技部以及北京市科学技术委员会多项研究课题的资助。现对这些研究总结如下：绘制人类植入前胚胎发育过程转录组全景图，全面解析胚胎发育的调控机制，为疑难病例诊治提供科学依据：利用单细胞高通量测序技术，系统分析了从卵母细胞到受精胚、二、四、八细胞、桑椹胚及囊胚期各阶段胚胎的转录组，构建了世界上最完整的人类胚胎早期发育基因表达图谱，获得调控胚胎发育的关键基因及各阶段胚胎的分子生物学特征。深入探索卵母细胞成熟与体外成熟培养新技术，构建世界首个高精度重组定位女性个人遗传图谱，提高人类辅助生殖技术治疗成功率：通过对卵的极体进行高通量测序，获得人卵母细胞减数分裂过程中染色体重组的特征，建立女性个人遗传图谱，并将研究成果应用于胚胎母源遗传信息的诊断；筛选出EGF，BDNF和IGF-1这3种因子联合运用，提高人卵母细胞体外成熟效率及质量评分，提高受精胚胎的早期发育潜能；发现生长因子bFGF促进人卵泡体外成熟、促进小鼠卵巢组织移植后的血管再生；综述了高龄女性生育力下降的原因和可能的治疗方案。利用小鼠模型系统的评估临床应用辅助生殖技术的安全性：发现了PGD过程中的卵裂球活检可能通过改变脑组织的表观遗传学而影响胚胎发育和后代的行为；中年PGD雌性小鼠生育力受到胚胎活检的影响，呈现下降的趋势；超促排卵过程中，不恰当浓度(过高或过低)FSH的使用，会降低卵母细胞发育潜能，但是不会对后代的生理学及行为学产生影响。该项目有助于加深对卵母细胞成熟与胚胎发育的分子机制的认识，为提高人类辅助生殖技术水平提供了技术和理论基础。代表性论文发表在Cell、Nature StructuralMMolecular Biology、Genome Biology等高影响因子国际刊物上。引起国内外同行专家的广泛关注，被Cell、Nature、Science、PLoS genetics等权威杂志引用并给予重要评价。关于人卵母细胞减数分裂过程中染色体重组的研究被评为“2014中国科学十大进展”。

成果简介：多囊卵巢综合征(PCOS)是影响育龄女性最重要的生殖健康疾病之一，育龄女性中患病率约10%，而医院就诊的不孕症女性患病率高达30%。PCOS患者排卵障碍、流产率高，糖、脂代谢异常、子宫内膜增生/癌等远期并发症高发，与其卵母细胞成熟相关，严重影响女性生殖健康和子代质量。该中心自上世纪80年代起在国内率先开展生殖内分泌与PCOS的临床诊疗研究，90年代开展卵母细胞体外成熟研究，近年先后多项课题资助，成功将卵母细胞体外成熟系统应用于PCOS诊疗过程中。研究理论创新包括：1、国际首报“非必须氨基酸表达下降-机体内环境代谢异常-LH及其受体表达量提高-类固醇合成酶表达增高-雄激素表达水平增强，导致PCOS排卵障碍”提出PCOS发病新机制，阐明颗粒细胞损伤可能是导致PCOS患者卵母细胞发育与成熟障碍的核心因素。2、建立无生物毒性小分子调控的体外成熟体系，首次报道应用EGF、BDNF和IGF的生长因子组合，显著提高卵母细胞成熟效率和质量，明显改善卵母细胞发育潜能。3、明确纺锤体组装在评价卵母细胞成熟质量中的重要作用，发现成熟后再延长培养时间对体外成熟卵母细胞发育潜能的改善作用。在以上理论创新的同时，项目在研期间，年均完成PCOS诊治2万余人次，PCOS辅助生殖治疗周期近万例，体外成熟治疗周期500余例。借助体外成熟体系获得临床成功率为35%，与新鲜周期35-40%成功率相近，而显著高于国内外报道25-30%成功率。组织PCOS专题研讨会(国家级继续教育学习班)3次，2012年首次作为执行主席单位,承办了国际高雄激素血症协会学术年会，大会参会人员来自全球10余个国家超过500人。培养硕/博士研究生50余人，接纳全国和北京市生殖医学学科骨干10余人，培养专业进修医生近300人。完成国家及省部级科研项目10余项，发表相关研究论著20篇，其中SCI收录超过9篇，完成专著1部，获得相关技术国家级发明专利1项。在国际会议专题发言10次，国内学术会议宣讲相关内容32次，极大程度促进研究的推广。

成果简介：该项目属于神经外科领域。小脑扁桃体下疝畸形(Chiarimalformation，CM)是颅颈交界区常见的畸形，50-70%合并有脊髓空洞(syringomyelia，SM)，常于30-40岁发病，严重影响患者的生存质量。随着MRI检出率的增高，CM已经成为神经外科的常见病。有关CM及合并SM的发病机制仍不明了，由此导致手术治疗方式众多，术后疗效不肯定，术后疗效评价也缺乏客观标准。我院历经10余年，在国内率先应用改良的核磁共振特殊序列、彩色多谱勒超声以及神经电生理监测技术，分别就CM及其合并SM的发病机制、手术方式的选择、术后疗效的客观评价进行系列研究，提出了有效的治疗方式，建立了系统的疗效评价体系，研究成果带动了国内在CM诊断和治疗技术水平的明显提高，使中国在该领域内达到国际先进水平。主要技术创新如下：1.在国际上首次提出除脑脊液流动异常外，延髓副交感中枢受损也是SM形成的重要成因，为治疗SM提供了新的思路。2.首次将术中神经电生理及彩色多谱勒超声实时监测技术应用于CM合并SM手术方式的选择和决策。3.首次提出术前术后神经电生理及脑脊液动力学检查可作为CM合并SM患者术后疗效客观的评价标准，对于评价各种术式疗效及患者远期预后有深远的意义。4.首次提出CM合并颈椎病患者的一期手术的治疗方法。该项目组已治疗患者400余例，手术治疗有效率达90%，研究成果已在国内外发表论文21篇，其中SCI收录2篇，MEDLINE收录3篇，被他引44次。该项目已举办4届全国继续教育学习班，在国内及国际会议多次主题发言。成果已在国内多家医院推广应用，培养了10余名硕士、博士生，培训了来自全国20多个省市的30余名进修医生，并参与全国神经外科疾病诊疗规范及指南中有关CM合并SM的诊疗规范的编写工作。

成果简介：该成果属于临床骨外科学领域，发现了黄韧带骨化是胸椎管狭窄症最主要的病理因素；在国际上首次发现了与黄韧带骨化发病相关的易感基因COL6A1，证实了应力刺激在黄韧带骨化发病机制中的重要作用和细胞转录因子Osterix在黄韧带骨化发病机制中的关键作用；在国内首次采用CT进行了普查，发现黄韧带骨化的患病率高达63.9%。在国内首创了临床表现结合X线片和MRI快速确诊，必要时再行CT扫描的诊断方法和流程；首创了根据JOA评分鉴别颈椎病与胸椎管狭窄症的鉴别诊断方法，发现上肢评分构成比＞36%与胸椎管狭窄症显著相关；首创了通过测量椎管面积残余率确定责任节段的方法，发现当椎管面积残余率小于80%时，该狭窄节段与其胸椎管狭窄症的相关性显著提高等。该成果在国内外发表论文43篇（其中8篇被SCI收录，影响因子之和为20.579），已被他引378次。该成果项目组牵头举办了2届全国胸椎管狭窄症专题研讨会，所建立的诊断流程和手术技术已作为标准技术在全国范围内数十家医院广泛应用。

成果简介：该成果属于妇产科学其他学科领域，首次应用单克隆人胚胎干细胞系对细胞替代治疗中最具有应用前景及可能的四种细胞的体外定向诱导分化进行探索首次提出在分化末期加入长效胰高血糖素样肽-1拟似物Exendin-4，获得了90%以上表达C肽阳性的胰岛样细胞；细胞/PLGA支架复合物进行体内移植后明显降低了糖尿病模型鼠的饥饿血糖。首次采用改良的无血清四步法，人胚胎干细胞PKU1.1诱导所得的分化细胞中酪氨酸羟化酶阳性率高达90%以上，这一比例优于国内外所有采用经拟胚体诱导的结果等。在国内外一流杂志共发表学术论文12篇，其中SCI收录7篇，论文在国内外被引80次；多次在国际、国内会议上进行交流，并有5次大会发言。

成果简介：在医疗资源有限，医疗需求不断增加的现实情况下，各医疗机构都在努力提高医院运转效率，提高有限医疗资源的利用效率，降低服务成本，力争使成本-效益达到最大化。手术室是医院的关键资源，是各种医疗资源密集的单位，被认为是医院运行效率的瓶颈，是提高医院服务效率和能力的最有潜力的部门。其使用效率的提高，能增加外科患者的周转，减少患者的无效住院时间，对医院的经济和社会效益的提高起着重要的作用。北京大学第三医院从10年前开始关注高效运转下的手术室医疗安全管理系统化建设。手术室工作的开展涉及人员、科室、仪器、设备多，其使用效率的高低受多种因素影响，对手术室效率的研究发现手术安排的不合理，手术时间的延误，工作人员的工作效率低下等是影响手术室使用效率的主要原因。手术安排的合理性是由对手术时间的预测来决定的，预测准确程度高，将使各手术间在正常工作时间内紧张运转，既无闲置造成的低效又无过多手术超时导致人员加班造成的人力成本增加。因此北京大学第三医院从重视对手术时间的记录入手、监测与分析，运用手术标准时间来协助手术安排，开发持续监测手术时间的软件支持，收集数字化的手术时间信息资料，采用较为系统的综合性研究以及量化分析研究，取得了手术室安全运转效率的极大提升。手术时间的延误，包括手术开始时间的延迟与周转时间的延长，这与外科医生、麻醉师、手术室护士、病房护士及患者的协作密切相关，因此将手术科室、手术室、患者看作系统化的整体，强调一体化的管理，统一认识，加强效率意识与责任感，增加协作，开放和使用麻醉恢复室，对提高手术室效率可以起到事半功倍的作用。手术室管理委员会是国外医院进行一体化管理的组织，医院积极探索，较早成立多系统跨部门的管理机构，在手术室安全高效运行，保障医疗安全与质量、控制医院内部感染的过程中起到重要作用，这一管理模式的研究与方法探讨还需进一步加强。当然，对于提高手术室工作人员的工作效率，国内外许多医院进行了有效的尝试并且取得了成功的经验，但是北京大学第三医院除充分发掘现有人力资源潜能外，还充分关注到人员结构与仪器设备的合理配备，设备的及时维护和保养手术室物流系统的合理配置，医院内部感染的控制，使手术室能够实行优质、高效、低耗运作。北京大学第三医院通过项目研究，建立高效运转下的手术室医疗安全管理系统，在管理软件的辅助下，通过系统集中化管理，从手术室时间安排、人员安排、麻醉恢复室使用、设备配置与维护等几个方面，为大型综合医院的效率管理提供可借鉴和推广价值的管理模式。

成果简介：本项目所属学科为医疗卫生领域，专业学科为眼科学。角膜盲在盲目流行病学调查中排名第二。我国角膜盲患者约400-500万，其中80%可以通过角膜移植手术脱盲。角膜盲致病因素有多种, 角膜内皮病变是引起角膜盲的主要原因之一。角膜内皮位于角膜的最内层，对维持角膜的正常厚度和透明性十分重要。人角膜内皮细胞在体内不可再生，一旦损伤,细胞数量会明显降低，严重者引起角膜内皮失代偿，致眼痛、视力丧失。角膜内皮移植术（Endothelial keratoplasty）是治疗角膜内皮病变的最新术式。但在2006年以前，国内尚无医院开展这一术式，使治疗水平严重落后于国外。本课题组从2006年开始建立角膜内皮移植动物模型及评价疗效及术后并发症。于2007年在我国首家开展角膜后弹力层剥除自动角膜刀取材内皮移植术，至今已完成角膜内皮移植手术313例。课题组根据中国人眼部解剖及角膜病变特点首次确立中国角膜内皮移植手术适应症，确立了角膜内皮移植联合复杂内眼手术及穿透性角膜移植术后内皮失代偿的手术方案；在国际上首次提出粘弹剂辅助复位治疗角膜内皮移植术后的植片脱位；根据我国角膜内皮病变特点制定完整的角膜内皮移植手术诊疗规范。近五年，课题组年均角膜病门诊量7000人次，在国家级继续教育学习班讲授角膜内皮移植相关内容，受邀在全国20余城市进行角膜内皮移植手术及术后并发症处理的学术讲座，并在全国眼科会议高端手术技术论坛上进行现场手术演示及讲解。分别于2010和2011年二次特邀在APAO（亚太眼科大会）会议、2010年亚太角膜病大会上专题发言。SCI收录文章3篇，国内核心期刊11篇。其中在眼科最有影响力的杂志Ophthalmology发表2篇（IF：5.491），经论文收录引用检索证明在SCI文章被引用6次。培养博士研究生3名，硕士研究生2名，培养进修医20余名。