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[成果] 1800120475 北京
R69 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:间质性膀胱炎(IC)是主要发生于女性,以疼痛和排尿行为改变为主要症状,严重影响病人生活质量的慢性疾病。病理上表现为膀胱壁的纤维化和肥大细胞,淋巴细胞浸润。膀胱壁肥大细胞增多,膀胱慢性无菌性炎症。申请者前期首次构建膀胱炎动物模型发现肥大细胞分泌的肿瘤坏死因子alpha,神经生长因子和P物质对膀胱炎的发生发展有重要影响。在临床样本研究中发现肥大细胞表达雌激素受体(ER)的亚型ER-alpha。体外实验研究证实雌激素可通过ER调控肥大细胞的功能。该项目在该基础上,采用体外实验体系,动物模型,病例样本对雌激素,雌激素受体,肥大细胞影响IC病理发生和发展进行研究。阐明了肥大细胞在IC中的作用并探索了以肥大细胞为靶点的间质性膀胱炎的新的治疗策略。通过与广安职业技术学院生物技术中心合作,从传统中药黄芪和当归中提取有效成分,体外实验证明能有效抑制间质性膀胱炎动物模型的膀胱组织中的肥大细胞脱颗粒及活化,开辟了新的研究方向。
[成果] 1700470456 北京
R711 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:子宫内膜异位症(内异症)是育龄期妇女的常见病,其引起的不孕和疼痛严重影响妇女生殖能力和生活质量。作为一种雌激素依赖性疾病,本病病因学说众多,其发病机制尚未完全阐明,仍缺乏理想的治疗手段。研究内异症中重要的启动调节子类固醇基因因子-1(SF-1)和前列腺素E2(PGE2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)等细胞因子通过何种分子机制调控雌激素合成通路关键酶和雌激素受体的启动与表达,对揭示内异症中雌激素合成通路的调控、深化对内异症疾病发病机制理论的认识、探寻药物治疗新靶点具有重大科学意义。 该研究创新性揭示了调控内异症雌激素合成通路关键酶和受体的重要因子及相关机制:课题组发现内含子DNA甲基化对启动调节子SF-1的调控有别于传统理论的特点,在国际上首先将甲基化引入SF-1基因的调控,为进一步研究内异症的发病机制开辟了新的研究领域;细胞因子PGE2和IGF-1致使内异症中关键酶芳香化酶和类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)及雌激素受体亚型β(ERβ)活性增强的重要机制,及二甲双胍通过抑制酶活性在疾病发生发展中发挥的重要保护作用,为揭示炎性腹腔微环境对内异症发病机制的影响提供关键性数据支持,同时为JNK和IGF-1R抑制剂及二甲双胍成为内异症治疗的可能靶向药物提供开创性研究。高雌激素水平引起内异症患者子宫内膜容受性的下降,是内异症合并不孕的主要原因。在基础研究基础上揭示了不孕患者白血病抑制因子(LIF)与子宫内膜容受性的关系,应用生育指数EFI评估生育能力,指导生育计划和策略,为内异症合并不孕患者寻找新药物治疗分子靶点提供理论依据;为患者术后助孕时机和策略的选择提供临床指导。 该项目深化了表观遗传学的调控理论,对于揭示内异症的发病机制、探寻内异症的治疗新靶点具有重要价值。继该项目之后,国内外同行包括美国、瑞士、意大利、北京、上海等地也相继开展了SF-1甲基化在肾上腺、骨髓等领域的研究,形成了SF-1和Erβ与雌激素合成通路的新领域。该项目共发表论文45篇,其中SCI论文23篇,SCI论文被引用561次,他引483次,10篇代表性论文他引212次。SCI论文单篇平均被引用24.2次,其中13篇雌激素合成通路调控论文单篇平均被引用35.0次。发表的论文被除中国外的45个国家,超过100所国际知名研究机构,New Engl J Med、Lancet、Nat Rev Endocrinol等刊物的高水平论文引用。研究成果受邀在国际及国内学术会议上进行大会报告16次;获得国内外大会优秀成果奖励7次,得到国内外同行的高度评价与关注。
[成果] 1700470465 北京
R74 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:研究目的: 儿童脑发育障碍及相关疾病(brain development and related diseases,BDRD)是一组临床表型与基因异质性强、病因复杂的脑发育迟缓、倒退性疾病,绝大多数尚无有效治愈方法,早期发现、诊断与干预对改善BDRD预后具有重要意义,建立规范化的诊治策略已经成为中国BDRD防治的重大需求。该项目旨在建立并完善BDRD临床队列注册系统、规范化诊治策略以及已知致病基因的新分子诊断方法、基因型-表型分析及随访体系,并对BDRD相关遗传变异进行发病机制研究及识别鉴定新致病/易感基因,寻找新的有效治疗策略,将取得的成果应用于临床规范化诊断与干预,对基因确诊的患者家庭进行产前诊断,并积极推广应用,从而提高BDRD诊治水平,降低遗传性BDRD出生率,减轻患者家庭负担,提高中国人口素质。 主要技术创新点: (1)临床与遗传研究:新建立20种神经遗传病(3种为国内首次报道,8种为国内首次基因确诊)以及智力障碍/发育迟缓规范化临床队列注册系统以及诊治策略,发现了致病基因的新突变及中国人独特的突变谱,分析了基因型与表型关系,开展了遗传咨询及产前诊断,临床诊断BDRD661例,基因确诊481例,产前基因诊断26种基因145例胎次,建设成为国内儿童BDRD最大的分子诊断与产前分子诊断中心。(2)遗传变异的发病机制研究:建立了从临床到基础研究再返回临床应用的转化医学模式,进一步阐明了BDRD病因和发病机制。(3)新致病/易感基因的发现与鉴定:首次发现15q11.2和15q13.3微缺失是CAE患儿疾病相关CNV;国际上首次发现NIPA2基因是CAE易感基因并进行致病机制研究,首次在证明钙离子通道CACNA1H及镁离子转运体NIPA2为失神癫痫易感基因,为抗癫痫药物开发拓展新领域,在遗传性癫痫分子遗传学领域位于国际前列。 成果产生的价值: 该项目进行了从临床到遗传学基因诊断、基因型-表型分析和随访研究及神经生物学发病机制研究,并将取得的成果推广应用于临床规范化诊治,使许多既往无法诊断的患者得到准确的分子诊断,对基因确诊的患者家庭进行产前诊断,帮助大量的遗传病家庭拥有健康的孩子。对BDRD家庭中的145例胎儿进行了产前基因诊断,减轻患儿家庭与社会的精神、经济负担。本系列研究的推广应用前景广阔,不仅具有医学研究价值,而且有助于提高中国人口素质,具有良好社会效益。已发表相关论著82篇,其中SCI收录35篇,累计影响因子89.634,被他人在SCI中正面引用227次;国内核心期刊发表46篇,被他人在国内文献正面引用117次。
[成果] 1700470469 北京
R730 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程的重要环节,肿瘤新生血管显像对肿瘤的早期诊断、治疗方案选择、预后评价以及针对肿瘤新生血管的治疗药物研发具有重要价值,是肿瘤研究的一个重要方向,其科学关键问题是如何获得特异性的靶向肿瘤新生血管分子探针。该项目设计、制备了两种新的靶向肿瘤新生血管的分子探针—放射性核素99m Tc、131I标记的经化学修饰的含精氨酸-精氨酸-亮氨酸(Arg-Arg-Leu,RRL)的多肽与二硫键成环的含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly- Asp,RGD)的多肽二聚体,并进行系列的体内、外实验研究,包括细胞水平上分子探针的亲和力、特异性和稳定性研究;动物模型构建和利用核素示踪技术评价其在活体生物分布特性;荷瘤鼠显像和潜在的靶向肿瘤治疗的可行性研究,以期建立一种新的肿瘤诊治技术。并进一步探索RRL与肿瘤来源内皮细胞的结合机制,从而建立了一种新的肿瘤核素分子功能诊断及靶向治疗的新方法。研究结果发现:①新设计合成的RRL与环RGD肽二聚体能够被放射性核素碘和锝标记(原创性研究)。②RRL不但能够与肿瘤来源的内皮细胞结合,而且能够与肿瘤实质细胞结合(首次发现)。③在黑色素瘤等动物模型中两种分子探针有很好的显像效果,具有肿瘤靶向诊断与靶向治疗的潜力。131I标记的RGD肽二聚体可显著抑制小鼠黑色素瘤的生长,在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。该研究发表论著近20篇,获得发明专利1项。多次应邀参加国内学术会议、国际论坛和美国、欧洲核医学年会交流,获得国内外学者高度评价。所得RRL探针已入选美国分子探针数据库。
[成果] 1700470383 北京
R725 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:该项目对连续15年(2001.1~2015.12)的大样本肝病儿童从临床、病理、分子生物学特征、治疗及转归和长期随访等方面进行系统研究,并与1983.1~2000.12的研究成果进行对比分析,旨在探索近15年来儿童肝病谱的构成及变迁,并且重点阐述几种儿童少见的非感染性肝病的临床、病理特征、治疗和其转归特征。项目关键技术及创新如下: 1.通过对有肝脏活检病理资料的3932例肝病儿童,703例非病毒性肝病儿童和185例肝衰竭儿童进行临床、病理及分子生物学特征的动态研究,确诊了多达66种儿童疑难少见肝病病种;构建了中国儿童肝脏疾病包括肝衰竭迄今比较完整的肝病谱;首次阐述了国内2000年后与2000年前儿童肝病谱变迁。该项目系国内外样本量最大,系统而完整的儿童肝病疾病谱研究。 2.国内外首次大样本报告以肝病为首发表现的317例儿童肝豆状核变性的临床、病理及分子生物学特征;儿童肝豆状核变性发生肝纤维化的机制及脱铜治疗后的长期随访结果。提供了早期诊断疑难复杂的肝豆状核变性的思路及方法,从而减少误诊和漏诊,争取早期治疗改善预后;明确指出肝豆状核变性患儿即使病情已至肝硬化但仍需要积极脱铜治疗延缓肝病及肝硬化进展。 3.国内外首先报告大样本184例儿童药物性肝损害及36例儿童自身免疫性肝炎的临床、病理特征和治疗后疗效的长期随访。明确提出儿童自身免疫性肝炎长期治疗可明显改善肝脏炎症和纤维化程度,延缓肝病进展。项目研究结果为中国儿童药物性肝损害及儿童自身免疫性肝炎制订诊断标准及治疗方案提供了循证医学证据。 4.国内外首先报告大样本105例儿童非酒精性脂肪性肝炎的临床、病理特征及与成人的差异,首次揭示儿童非酒精性脂肪性肝炎如不进行有效干预可致肝纤维化快速进展,甚至肝硬化。明确指出对儿童非酒精性脂肪性肝病应引起重视,早诊断早干预,以避免快速进展至肝硬化。 发表论著26篇,参编《诸福棠实用儿科学(第八版)》等7本专著。为中华医学会等专题讲座100余次,举办全国专业学习班1期。全国儿童疑难肝病会诊800余例,提供临床病例讨论30余次。培养研究生6名,带教进修生180余名。参观学习50余人次。项目的实施明显提高了中国儿童肝脏病学的诊治水平,推动了儿童肝病领域的发展,有力促进了中国儿童肝病学科和人才队伍的建设,为尽快制订中国各类儿童肝病专家共识或指南提供了循证医学证据。
[成果] 1700470326 北京
R24 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:该项目旨在从临床及基础研究多个层面明确荆花胃康胶丸及其联合西医治疗方案根除HP的作用,从而为临床提供有效的中西医结合治疗方案。 研究成果体现在:(1)通过多中心随机对照前瞻性临床研究和长期随访,系统阐明了荆花胃康胶丸联合三联/四联疗法在不同HP感染疾病中作为初次治疗和补救治疗的有效性和安全性,为临床应用提供了新的方案:即胃康胶丸联合三联疗法在慢性胃炎、消化性溃疡中HP根除率同铋剂四联相当,在既往治疗失败患者应用荆花胃康胶丸提高了补救治疗的根除率、改善患者消化不良症状,可作为铋剂的替代;(2)以不同耐药背景的HP耐药菌株为研究对象,在体外条件下阐明了荆花胃康胶丸对HP耐药菌株具有抗菌活性且同抗生素呈协同效应,为该药应用于高耐药背景的HP治疗提供了实验依据;(3)以中医“正气存内,邪不可干”理论为指导,积极创新动物模型建立方法,采用免疫抑制预处理建立了HP感染动物模型;(4)基于动物模型,于体内实验条件下明确了荆花胃康胶丸的抗HP作用,从而验证了该药体内外抗HP效应的一致性,进一步补充了和完善了抗HP实验证据;(4)以荆花胃康胶丸临床研究为依托,清晰阐释HP感染的中医证候特征以湿热证为主,从药证相应的角度阐释了该药应用于HP感染治疗的机理。 研究成果较完善的从临床及体内外基础实验中评价了荆花胃康胶丸的抗HP效应,较先开展全国和地方的前瞻性多中心随机对照临床研究,从多方案、多角度入手,涉及多个疾病、多种方案,为荆花胃康胶丸应用于HP感染的中西医结合治疗提供了有力的证据和新的思路。基础研究则是对该药体内外抗菌效应的一致性的重要补充,进一步提供了临床用药的依据。该项目相关研究成果在国内及国际会议上进行大会报告并获得论文优秀奖,论文他引86次,SCI引用3次,受到中西医学界广泛认可;推动了北京市中西医结合临床研究所幽门螺杆菌研究中心的建设。
[成果] 1700470451 北京
R741 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:围产期脑损伤常是危及新生儿生命,有可能遗留神经系统后遗症的严重疾病,在儿科、围产医学领域是备受关注的课题。围产期脑损伤有多种类型,如颅内出血,各种缺氧缺血性损害,病毒与细菌性中枢神经系统感染,各种高危因素所致的胎儿、新生儿期脑发育异常等。 振幅整合脑电图(Amplitude-integrated electroencephalography, aEEG)是对新生儿脑电生理功能的评价方法。aEEG技术在新生儿领域的应用始于二十世纪七十年代末欧洲,自2006年由北京大学第一医院儿科新生儿专业与清华大学生物医学工程系组成了医工结合跨学科的专项科研协作团队,首先学习、探讨了aEEG脑功能监测仪器的原理,通过动物实验观察不同程度缺氧时脑细胞电生理变化与脑血流动力学、脑影像学、脑氧代谢和超微病理结构变化间的关系,在此基础上作了大样本临床研究,结合他人的经验摸索新生儿脑功能监测方法,电生理指标的参考值范围、与临床疾病严重程度的一致性等。在该院进行的新生儿振幅脑电图(aEEG)检测的文章2011年已经发表在国际儿科学顶级期刊“Pediatrics”上。期刊主编和审稿人一致认为该文“对aEEG的发展起到了积极的推动作用,研究成果将成为国际儿科脑功能监护领域的重要参考文献”。新生儿aEEG研究和应用的奠基人Hellstrom-Westa称课题组的工作为“aEEG领域最重要的进展之一”。最终将其转化为对高危新生儿临床常规的医疗监测方法,应用至今。 十多年的研究与实践使课题组对aEEG技术有了不断深入的认识,体会到aEEG与传统EEG、脑影像学和脑氧代谢监测在临床检查中构成互补关系,能够客观地评价围产期脑损伤及脑发育,了解多种病因所致新生儿急性脑病的严重程度,发现不同形式的严重新生儿惊厥,并在脑损伤治疗过程中判断疗效,在新生儿神经系统疾病和脑发育的诊治评价中具有很好的实用价值,且无创、便捷、易行,是新生儿临床医学领域的适宜技术,值得推广。 这些工作该院相关高危儿检查常规,得到学术界认可,已采用培训班等多种形式推广该技术的应用,促进了临床诊治与脑损伤、脑发育的研究,也有益于各单位现有医疗资源的充分利用,增加经济效益。
[成果] 1700350324 北京
R44 应用技术 医院 公布年份:2016
成果简介:研究目的:推广肌肉骨骼超声(MSUS)技术在风湿病领域的规范化应用,促进该技术成为临床诊疗过程中的常规检查手段,推动更多有关MSUS的科研立项,并与国际多中心临床研究接轨。主要技术创新点:1.填补空白:国内首个开展、也是到目前唯一有能力开展MSUS技术规范化培训的单位,引领和推动了国内MSUS技术的发展。使其在中国风湿病中的应用从无到有,已培训全国近千名医师,从一线城市普及到二三线城市。2.创新应用:在国内率先将MSUS技术应用场景扩展到风湿病的细分病种,如类风湿关节炎、脊柱关节炎、痛风、干燥综合征等,替代创伤性检查,大大提高了疾病的诊治水平。成果产生的价值:1.社会经济价值:MSUS技术在风湿病中的普及推广带来了巨大的社会经济价值。以该科为例,5年时间里课题组完成了约36000人次的超声检查,如果与磁共振相比,每人次节省约1400元,总节省金额估算在5000万元。自2010年起该团队率先在国内开展MSUS标准化操作及在风湿病中应用的学习班,课题组在全国范围内已进行专题讲座近百场,举办了20届全国培训班,已有近千名风湿科医生逐步掌握了超声技术,全国近百家医院的风湿科已正式开展该项检查并在临床实践中应用。据不完全统计,一家地级医院一年可以为患者节省700万元,全国大约节省5亿元。按照医保报销比例计算,给国家医保节省了约3.5亿元。总之,普及推广MSUS在风湿病中的应用具有开创性,引领并极大推动了中国风湿病学的发展。MSUS对患者的诊治具有很大的辅助指导作用;同时也带来了巨大的社会经济效益。
[成果] 1700350326 北京
R737 应用技术 医院 公布年份:2016
成果简介:研究目的:为了提高对于中国人群泌尿系统常见肿瘤疾病的认识,改进的诊疗方式,改善患者的预后和生活质量。主要科学发现点:肾癌:针对多达2769例肾癌病例的数据库进行了系列研究,所有研究数据均为国内最大宗相关报道:分析了中国人群肾癌患者合并慢性肾脏病(CKD)的情况,发现3.2%的患者尽管血肌酐(sCr)正常,但CKD分期已在III期以上;针对病理的研究发现肾癌肿瘤大小与病理分级成明显相关性,相对而言肿瘤越大其病理分期和分级越高;此外,课题组通过分子生物学实验首次发现,敲除NSBP1基因能够抑制肾透明细胞癌(ccRCC)的细胞生长和侵袭,这提示NSBP1是治疗ccRCC的潜在靶点;通过分析了中国人群嫌色细胞癌的特点,发现了相对于国外人群的一些列临床特征(如诊断年龄较小等)。尿路上皮癌:针对尿路上皮癌的临床、病理、预后、分子标志物开展了国内大宗报道的系列研究,包括临床病理特征方面:发现男性、肿瘤位置、肿瘤多灶性、合并肾积水、生长方式等为术后恶劣病理结局(高分期、恶性分化等)的预后因素,并据此首次构建了可靠的上尿路尿路上皮癌(UTUC)恶性病理预测模型;预后方面:首次发现DNA甲基化、术前肾功能不全以及肾移植病史在预测UTUC术后对侧复发中的作用,并且证实了肿瘤多灶性、肿瘤位置等为UTUC术后膀胱肿瘤复发的危险因素,并且提出了膀胱肿瘤复发的时间特征和采用膀胱灌注来预防膀胱复发的措施,其中后者被欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology)指南收录。前列腺癌:作为国际上首批发现并证实NSBP1基因的中心,课题组还首次发现,无论是在体内还是体位,NSBP1的下调均能够抑制前列腺癌细胞的增殖;此外,首次发现前列腺癌细胞中靶向HMGN5的siRNA能够诱导细胞凋亡,提示HMGN5是治疗前列腺癌的潜在分子靶点。以上研究均可能在将来革新前列腺癌的治疗理念。阴茎癌:课题组首次发现,年龄和淋巴结转移情况是中国人群阴茎癌患者肿瘤特异性生存的独立危险因素,并且病理分级与淋巴结转移显著相关,该结论可有效的帮助临床医师进行患者危险度分级并指导随访。成果产生的价值: 该系列研究已发表SCI文章20余篇。该项目提高了对于泌尿系统常见肿瘤疾病的认识,尤其增加了对中国人群泌尿系肿瘤患者特征的了解;并对改进泌尿系肿瘤疾病诊疗方式起到了积极的促进作用,有望显著提高中国的相关疾病的诊疗水平,改善中国该类患者的预后和生活质量。
[成果] 1700350325 北京
R75 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:研究目的: 遗传性皮肤病种类繁多,诊断困难,常能引起毁容甚至残疾,给家庭和社会造成严重的经济负担。迄今,仍有近一半的遗传性皮肤病的致病基因及发病机理尚不清楚,导致其缺乏有效的治疗手段,这是精准医学所要解决的重要问题。同时,遗传病也是研究人类基因功能的最佳疾病模型,对其致病基因及发病机理的诠释,将有助于深入了解常见及复杂疾病发病过程中各种基因所发挥的作用,从而为开发疾病治疗药物提供重要的药物靶点。该研究的目的和拟解决的科学问题就在于阐明几种重症遗传性皮肤病的致病基因及发病机理,揭示所涉及的关键分子在皮肤生理和病理生理学中的重要作用,为皮肤病的诊断和治疗开拓新靶点。主要科学发现: 课题组利用现代遗传学、电生理学等方法对多种遗传性掌跖角化症,外胚叶发育不良,严重真菌感染性皮肤病的致病基因进行研究,发现了5种引起人类疾病的全新致病基因,如瞬时受体电位通道TRPV3、水通道蛋白AQP5、间隙连接蛋白GJA1和钙蛋白酶抑制蛋白CAST等,并且明确了这些疾病的发病机制。此系列研究从基因缺陷导致的疾病临床表现中,为课题组揭示了这些基因在人体中所发挥的生理功能,如皮肤离子通道调节皮肤角化、出汗及瘙痒感觉,从而为治疗常见临床表现,如瘙痒、疼痛、皮肤角化等症状提供药物开发靶目标,也为这些罕见病提供诊断、家系遗传的阻断及基因治疗方法开发的基础。 此外,课题组继2004年在国际上首先确定原发性红斑肢痛症的致病基因为钠通道SCN9A之后,深入阐明了该病基因型与表现型的关系,以及钠通道阻滞剂美西律治疗本病的机理,以期深入理解人类疼痛感觉最重要的“启动器”——钠通道SCN9A的结构与功能关系,从而为开发针对SCN9A的外周性镇痛药提供重要基础。
[成果] 1700290036 湖南
R33 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:衰老相关性疾病如动脉粥样硬化(As)、冠心病、糖尿病以及神经退行性疾病等严重危害人类健康。硫化氢(H<,2>S)是继NO和CO之后的第三种气体信号分子,广泛参与多种生理和病理过程。该项目组围绕H<,2>S在衰老相关性疾病中的作用及机制进行了一系列研究,该研究成果对进一步阐明气体信号分子H<,2>S的生物学效应以及推进衰老相关性疾病发病机制与防治研究具有重要的科学意义。发现了H<,2>S对动脉粥样硬化的拮抗作用及机制,深化了对血管衰老相关性疾病发病机制的认识。应用ApoE基因敲除小鼠As模型,证实内源性H<,2>S下降是As形成的重要原因之一,首次发现H<,2>S可缩小As斑块,延缓As的形成;率先证实H<,2>S抑制细胞间黏附分子-1的表达、减少泡沫细胞形成以及通过激活SIRT1抑制血管内皮细胞衰老是其拮抗As的重要机制。证实了H<,2>S是一种新的拮抗心脏氧化应激损伤的保护物质,为衰老相关性心脏病的防治提供了新的思路和方向,国际上首先证实心脏组织表达CSE,内源性产生H<,2>S,并通过开放K<,ATP>引起负性肌力效应,降低中心静脉压,提示内源性H<,2>S能缓解心力衰竭;证实内源性CSE/H<,2>S通路参与了心肌氧化应激损伤,发现外源性H<,2>S可直接清除ROS、减少脂质过氧化物聚集,明显减轻心肌损伤;首次发现H<,2>S对内质网应激的调控是其发挥心肌保护作用的重要机制。发现了H<,2>S对MPP+、同型半胱氨酸、甲醛神经毒性的拮抗作用及机制,提出增加脑内H<,2>S含量是神经退行性疾病防治的潜在新策略。首次发现内源性H<,2>S生成减少是MPP+、同型半胱氨酸、甲醛等物质神经毒性的重要机理;证实H<,2>S可拮抗上述物质的神经毒性,其机制与H<,2>S具有降低细胞内活性氧水平,上调Bcl-2表达,保持线粒体功能,调控ERK1/2和SIRT-1信号通路等作用有关,从而明确了H<,2>S是神经退行性疾病防治的可能潜在新靶点。发现了脂肪组织来源的H<,2>S是参与胰岛素抵抗发生的新调节分子,为揭示H<,2>S在糖尿病这一衰老相关疾病中的作用提供了新的科学证据。证实脂肪组织中有CSE和CBS的表达,可以内源性生成H<,2>S,并发现年龄、葡萄糖浓度可以影响脂肪组织H<,2>S的产生,H<,2>S可以呈浓度依赖性抑制脂肪细胞基础状态下和胰岛素刺激时的葡萄糖摄取;应用胰岛素抵抗大鼠模型,发现脂肪组织CSE/H<,2>S体系参与了胰岛素抵抗发生。在国际上首次提出了“H<,2>S是衰老以及衰老相关性疾病防治的一个极具前景的化学分子”这一新的学术观点,引起了国际学术界的高度关注。项目研究成果发表在《Mol Cell Biol》、《Arterioscler Thromb Vasc Biol》等国际杂志,单篇最高IF为7.407,得到国内外同行广泛认同和引用。20篇主要论著SCI总引次数1013次(SCI他引850次),其中8篇代表性论文SCI他引596次,单篇最高他引次数为180次,包括《Cell》(IF=32.242),《Chem Rev》(IF=46.568)、《Physiol Rev》(IF=27.32)等国际知名学术期刊的正面引用。此外,《Arterioscler Thromb Vasc Biol》(IF=6.008)对项目组研究发现进行了专门述评。
[成果] 1600060416 北京
R730 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:研究目的:乳腺癌是女性发病率第一位的恶性肿瘤,其诊治模式已进入综合与个体化方案相结合的时代。保乳手术已获得共识并可显著改善病人生存质量,但中国缺乏符合国情的乳腺癌影像诊断标准,保乳手术仍处于低水平。研究动态增强MRI技术参数与诊断标准,探讨保乳手术影像学证据,可以为个体化治疗提供依据,有助于保乳治疗规范化并提高保乳率,是增进妇女健康的重要举措。新辅助治疗是乳腺癌另一重要治疗手段。客观的疗效评价是治疗决策的保障。在乳腺癌MRI检查规范化的基础上,验证MRI多种技术方法对疗效评价的特异性和敏感性,与组织病理学相关性进行对比,提出适合国人的MRI疗效评价标准和检查流程,能够为新辅助治疗疗效评价提供客观的影像学证据。同时探讨分子标志物指标的疗效预测价值,能为制定乳腺癌优化治疗决策提供重要依据。主要技术创新:该课题是多中心、多学科参与的前瞻性研究,所获结论有助于个体化治疗方案选择,具有以下创新:提高乳腺癌边界划分的准确性,对临床、影像及病理检查流程具体标准达成共识。论证动态增强MRI与组织病理在肿瘤径线和体积测量之间的相关性;论证乳腺癌动态增强MRI特异性强和敏感性高;论证并推荐拟行保乳手术病人选择动态增强MRI检查论证新辅助治疗期间动态增强MRI检查与组织病理疗效评价具有一致性;PR阳性、HER2阳性以及Ki67指数高表达对新辅助化疗病理完全缓解具有预测价值;成果产生的价值:该课题组的研究结论为建立客观规范的乳腺癌MRI影像学诊断体系提供了有益的借鉴,可以为政府制定乳腺癌临床诊疗规范和指南提供依据。乳腺动态增强MRI检查推荐流程和技术标准、MRI对肿瘤径线及体积测量的技术标准、MRI在新辅助治疗期间肿瘤径线测量的技术标准可以成为乳腺癌影像检查的参考技术指标,在临床获得应用和推广。MRI在保留乳房手术的适应证、在新辅助治疗期间与组织病理评价之间相关性的结论,可以为保乳适应证人群选择及新辅助治疗疗效评价提供参考依据。分子标志物在新辅助治疗期间的预测价值可以为新辅助治疗方案制定和个体化选择提供依据。
[成果] 1600060415 北京
R69 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:近十余年来,国际上大量关于慢性肾脏病(CKD)的研究显示,CKD是常见的慢性疾病、耗费大量医疗资源、并且对于患者预后有显著不良影响;但是国内却始终缺乏相关研究。课题组自2004年开始率先在国内开展CKD的相关研究,在CKD的疾病负担、危险因素及防治策略等方面开展了系列研究。建立了适合中国人的肾功能评价公式。准确评价肾功能是正确诊断与评价CKD的基础,课题组的研究在证实了国际推荐的肾功能评价公式不适用于中国人之后,组织了全国多中心研究开发了适合中国人的肾功能评价公式,并且设计应用计算尺推广应用;建立中国CKD的筛查方案,应用严格的抽样方法完成了中国CKD患病率的调查。课题组通过在北京市石景山地区和北京市成年人群的代表性开展前期工作,摸索了适合中国国情的CKD筛查方案。继而采用多阶段分层抽样的国际标准方法、在全国范围内抽取了能够代表18岁以上成年人的样本,明确中国成年人群CKD的患病率为10.8%,需要作为公共卫生问题予以重视。阐明了中国CKD的危险因素,明确了CKD对于患者预后的不良影响,为CKD防治提供了依据。课题组的研究显示,中国CKD的危险因素可分为两部分。首先是“传统”的CKD危险因素,如高血压、糖尿病及高尿酸血症等,与西方国家类似。课题组的研究还发现了“非传统”的CKD危险因素,即肾毒性药物,包括含有肾毒性成分(马兜铃酸)的某些中药和解热镇痛药。此外,课题组研究显示即使早期CKD对于心脑血管事件、动脉粥样硬化早期指标、眼底病变及认知功能均有显著影响;因此CKD的危害远不止进入尿毒症。探讨适合中国国情的CKD管理模式。课题组在前期研究中发现中国存在大量与高血压和糖尿病相关的早期CKD患者,远远超过了肾脏专科医生的承受能力。因此,课题组在北京市探讨了建立由三级综合医院和社区医疗卫生服务机构共同组成的、优势资源互补的CKD医疗卫生服务模式,以通过不同层次医疗机构的协同运作,最大程度合理利用现有医疗卫生资源进行对于CKD的有效三级预防,并在北京市社区进行推广应用。此外,在肾脏专科管理的中晚期CKD患者存在管理随访不规范的现状,课题组与信息技术公司合作设计了患者管理的数据库,并在全国三十余家三级医院推广应用。该课题组针对国际热点问题开展了一系列国际先进、国内领先的研究,对于中国CKD的患病率、危险因素、不良后果和管理模式进行了探讨,为中国CKD的防治工作决策提供了依据,具有重要的公共卫生意义和临床实用价值。
[成果] 1600060295 北京
R737 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:该项目属于临床医学研究领域。上尿路尿路上皮癌(UTUC)是指发生于肾盂及输尿管的尿路上皮恶性肿瘤,约占全部尿路上皮癌的5%-10%。由于受到含马兜铃中草药的影响,中国人群UTUC具有与西方人群不同的发病机制、流行病学特点、肿瘤特征及预后因素。有必要对中国人群的上尿路尿路上皮癌的特征性进行研究分析。为此,我中心,北京大学第一医院泌尿科,回顾自1999年6月至2012年12月,病理确诊为上尿路尿路上皮癌,共计892例患者的临床资料及随访数据。依据这些数据,课题组做了前期的回顾性研究,并从中有如下几点发现:中国UTUC人群女性发病率高达55.4%,且恶性程度偏低,且具有较好的预后;输尿管肿瘤比例约为47.3%;男性,非乳头状肿瘤、高级别肿瘤、术前合并同侧肾积水、原发肿瘤位于肾盂、单发肿瘤为肿瘤浸润肌层的对立危险因素;男性、原发肿瘤位于肾盂、单发肿瘤、非乳头状肿瘤、高级别肿瘤为非器官局限肿瘤的对立危险因素;高领、非乳头状肿瘤、术前合并同侧肾积水、尿细胞学阳性为肿瘤G3分级的独立危险因素。利用上诉资料,课题组由此构建了可靠的恶性病理预测模型。UTUC根治术后出现对侧新发肿瘤的概率约为6.9%,肾移植病史及术前肾功能不全为出现对侧新发肿瘤的临床危险因素。该项目的科学价值:描述了中国UTUC患者独特的流行病学特征,由此增进了中国人群UTUC的认识,并为日后的该疾病发生机制研究工作做了详尽的铺垫;首次报道了中国大陆人群UTUC术后对侧新发肿瘤的危险因素,尽管对侧新发肿瘤的概率较低,但患者一旦出现对侧肿瘤,将面临双侧肾脏切除、终身肾脏替代治疗的风险,由此,找到此类再发患者的高危因素,并对此类患者加强随访以及预防性的治疗显得尤为重要。
[成果] 1600060298 北京
R730 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:研究目的是引进和开发正电子葡萄糖代谢显像技术在临床应用,并对其相关关键科学技术问题,如能量底物环境、动物模型构建、衰减校正、参数成像及定量分析等因素进行深入、系统研究,改善和提高18F-FDG显像的图像质量、规范化临床应用验证,实现正确影像分析并最终做出正确诊断,保证临床质量。该研究在国内最早建立动物模型进行18F-FDG显像能量底物环境影响因素实验研究,首次提出正电子葡萄糖代谢显像中能量底物环境因素明显影响肿瘤、心肌以及脑等组织的氟[18F]-FDG的摄取;并提出不同含量碳水化合物饮食对大鼠心脏和脑18F-FDG摄取的影响。首次开展了正电子符合线路显像中的衰减校正、非衰减校正图像定量分析等关键科学技术。在国内首次进行了单光子符合线路SPECT 18F-FDG双时相显像的临床应用研究,探讨半定量分析及接受器工作特性(ROC)曲线法和符合线路SPECT(SPECT/PET)双时相显像鉴别良恶性病变的临床价值。在国内最先开展了18F-FDG正电子符合线路显像在肺癌、淋巴瘤、消化系统肿瘤、骨及软组织肿瘤等方面的临床应用研究。国内率先提出基于广义人口为基础的PIF(血浆输入函数)估计法,并结合GjeddeG-Patlak法从不完整的血液抽样数据中估计PIF,从而获得最优的抽血方案。国内率先开展动态、多床位PET/CT参数成像及定量分析的研究。该项目在国内外学术期刊发表了34篇论文,其中SCI论文1篇,发表论文被引用次数达225次(他引130次)。多次应邀参加国内外学术会议作专题报告。连续举办了5届国家继续教育学习班,培养了500余名来自国内各大医院骨干医生;培养了10位研究生。近十五年来,该院共行正电子葡萄糖代谢显像7000多例,同时将临床实践中的工作经验体会,较完整、系统地汇编入“十一五、十二五国家级规划教材”《核医学》第7、8版(王荣福主编);编写了《符合线路正电子探测成像与临床》、《PET/CT肿瘤诊断学》和《PET/CT-分子影像学新技术应用》三部专著。为正电子葡萄糖代谢显像技术在国内的推广、普及和规范临床应用工作做出了贡献。
[成果] 1700320590 北京
R74 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:中国脑卒中高发原因不明确和预防效果不佳,致使脑卒中已成为中国居民死亡的第一位病因,患病率高居世界首位且呈逐年上升趋势。因此研究脑卒中高发原因,并寻求有效检测手段和研发防治新药,是中国慢病防治中最亟待解决的问题。项目组历经20年通过大规模流行病学研究、随机对照临床试验和药物基因组学研究,对中国脑卒中一级预防做出创新性贡献,研究居国际领先水平。1.首次确定中国脑卒中高发的主因。在高血压基础上,血同型半胱氨酸水平高、叶酸水平低和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677TT基因型比例高是中国脑卒中高发的最主要原因项目组通过3.9万人随访6. 2年发现,高血压患者合并高同型半胱氨酸、低叶酸或MTHFR-677TT基因型则脑卒中风险显著增加。后续研究发现,中国高血压患者75%合并高同型半胱氨酸或低叶酸,25%为MTHFR-677TT基因型,显著高于欧美人群,首次揭示环境和遗传因素共同作用是中国脑卒中高发的主要原因。2.根据东西方差异,首次提出并验证降压联合补充叶酸可显著降低中国新发脑卒中风险,并将其确定为适合中国高血压人群精准的脑卒中一级预防手段。项目组于NEJM杂志研究西方人群补充叶酸无效的原因后,在Lancet杂志发表荟萃分析揭示在未强化补充叶酸人群中补充叶酸可显著降低脑卒中风险25%。国人叶酸水平低于西方且未强化补充,据该项目组设计实施世界最大规模的脑卒中一级预防随机对照临床试验(CSPPT),对20702例中国高血压患者随访4. 5年,证实依那普利叶酸片(依那普利10mg+叶酸0.8mg)比单纯依那普利显著降低21%新发脑卒中,据此估算可使中国每年减少50万例脑卒中;从而确定降压联合补充叶酸是中国高血压患者脑卒中一级预防的有效手段,并结合患者基线同型半胱氨酸水平、叶酸水平和MTHFR基因型更加精准地预测及预防脑卒中发生。研究结果发表于JAMA杂志,国际权威专家同期发表述评:“CSPPT研究设计精准,超越该领域其它研究,……将对世界脑卒中一级预防产生深远影响。”3.项目组独立研发出具有自主知识产权、针对中国脑卒中预防的国家I类新药和风险筛查诊断试剂盒的联合产品对,并已上市和广泛应用。项目组将上述成果转化应用,获得2项国家发明专利,研发出(1)具有自主知识产权的国家I类新药——依叶® (依那普利10mg+叶酸0. 8mg),该产品是世界上第一个获准同时控制高血压和高同型半胱氨酸的创新药物;(2)用于脑卒中风险筛查的MTHFR-677C/T检测试剂盒和同型半胱氨酸检测试剂盒。新药和试剂盒的联合产品对已上市并广泛应用,获得了显著的防治效果和经济效益。项目组发表学术论文85篇,成果被国内外6项临床指南引用推荐,被美国医师继续教育项目收录为教材内容,获省部级奖励2项,并多次受邀在美国心脏病学会年会等学术会议上做主题报告。研究成果在各级政府和专业协会推动下,已在全国31个省500余家医院和400余个社区推广和应用,累计筛查和防治500余万人。教育部组织鉴定认为“研究处于国际领先水平且具有中国特色”。
[成果] 1500210213 北京
R74 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于神经病学领域。成果针对动脉硬化性脑小血管病的流行病学、易患因素、影像学生物标记物进行研究发现:缺血性卒中患者中,39%有脑微量出血、77%有脑白质病变、62%有腔隙性梗死。三者均与高血压和年龄有显著关系,在预防腔隙性梗死复发方面,西洛他唑似乎略优于阿司匹林,且导致出血的危险明显降低;脑出血仅发生在影像学提示为小血管病变的患者;而脑微量出血的数目可作为脑出血风险的预警指标。成果还针对遗传性脑小血管病的临床、病理和致病基因等问题进行研究并组建了遗传性脑小血管病的全国研究中心:报道了中国33个CADASIL家系患者的基因型和特殊影像学特点,总结出中国CADASIL患者以卒中和痴呆为主要临床特点;总结了中国大样本MELAS患者的基因改变特点;首次报道中国MELAS的第二常见热点突变是mtDNA13513,在世界上首次进行mtDNA13513点突变患者尸解,通过病理检査征实存在脑梗死。该成果共发表英文论著17篇,国内核心期刊论著27篇,其他2篇。文章被SCI收录17篇。单篇英文论著最高IF23.917,单篇最高被引用208次。
[成果] 1600060293 北京
R737 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:研究目的:肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,有散发性和遗传性之分,VHL基因在两类肾癌中均具有很高的突变率。一方面VHL基因及其下游通路在散发性肾癌发生机制中的作用有待进一步探讨;另一方面,遗传性肾癌(VHL病)临床表现复杂,尚无国人发病特点的专门研究以及适用于中国患者的规范化诊疗体系,导致患者的肾脏被过早切除,只能依靠透析维持生命,给患者本人及其家庭,社会和国家带来无尽的痛苦和沉重的经济负担。技术创新:该课题组一直致力于VHL基因及其下游通路的系列研究,在国际上首次报道了VHL基因下游的促红细胞生成素(Epo)及其受体(EpoR)在散发性肾癌中存在共表达现象,提出EPOR可能成为肾癌治疗的新靶点,并证实了该通路的活化状态与靶向药物效果的相关性。另外,课题组建立了适合中国患者的VHL病诊断体系:通过直接PCR测序检测点突变及小片段的缺失、插入,通过通用引物荧光定量PCR检测大片段缺失,使国人VHL患者诊断率提高至99%以上,同时发现中国第一例嵌合体患者;课题组研发的“一种用于诊断VHL病的试剂盒”已获得国家发明专利。利用规范化诊断体系发现了国人特有的发病特点,即患者无疾病家族史比例高,新发突变比例高。成果产生的价值:该中心致力于推广普及VHL病诊疗常识,创建中国VHL中文网,已成为中国唯一被VHL国际联盟认证的诊疗中心。已筛查疑似患者上千人,确诊VHL病家系84个,患者160例,构建了中国最大的VHL患者数据库;嵌合体的发现完善了中国VHL病的发病谱;在该中心的努力下,VHL病规范化诊疗体系已在全国多家三级甲等医院推广应用,使患者有机会保留肾脏,提高生活质量。
[成果] 1600080099 河北
R730 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:癌症是威胁人类生命健康的重要疾病之一。传统治疗手段因肿瘤类型、分期、靶区内正常组织的剂量限制、微转移灶、乏氧抵抗及继发耐药等因素在很大程度上限制了疗效。如何增效减毒是的研究热点。随着以分子生物学、基因工程为基础的靶向治疗的研究与应用和放射治疗等的物理技术的进步与发展,肿瘤治疗已经进入了精准、精确治疗时代。如何有效、安全地将靶向治疗新技术应用于临床并和现有的治疗手段有效、安全的结合成为临床亟待解决的问题。主要技术内容:该课题从基础和临床两个方面,应用RT-PCR、放射免疫化学、免疫组化及超声等多种分子生物学技术,首次通过对精确治疗手段联合应用的作用进行研究,为临床提供了理论基础,具有重要的临床指导及参考价值。技术经济指标:基础研究:应用RT-PCR、放射免疫化学、免疫组化及超声等多种分子、生物学技术和超声技术手段,研究了临床靶向治疗新技术与精确治疗联合的体内/体外实验,结果显示:外照射联合瘤内注射131I-chTNT后可促进131I-chTNT在荷瘤小鼠体内肿瘤区的浓聚,但不增加对正常组织的影响。二者联合应用时131I-chTNT可提高外照射对荷瘤小鼠的放射效应;条件复制型溶瘤腺病毒Ad-MK对膀胱癌细胞的增殖抑制作用呈量效和时效关系。放射治疗和丝裂霉素能增强Ad-MK的细胞毒作用,并能增加病毒在细胞中的复制;放射治疗联合高强度聚焦超声(HIFU)与HIFU组及放疗组相比,对活体猪行HIFU联合放射治疗增加了在体胰腺组织的治疗性损伤作用;但HIFU联合放疗治疗未增加HIFU对非目标区组织的损伤,主要损伤表现与放射治疗有关。临床研究:131I-chTNT放射免疫治疗及高强度聚焦超声治疗已在临床开始应用,且均为具有中国自主产权的药物和设备。近年的临床应用也表明了其严谨性、安全性。推广应用情况:该项目从基础和临床两个方面,应用RT-PCR、放射免疫化学、免疫组化及超声等多种分子生物学技术,首次对临床亟待解决的如何有效、安全地将靶向治疗新技术应用于临床并和现有的治疗手段结合进行研究,为临床提供了理论基础,具有重要的临床指导及参考价值。其研究成果发表论文17篇,其中国际SCI核心库期刊《Ultrasond in Medicine and Biology》(影响因子2.293)一篇、其余均分别发表在《中华放射医学与防护杂志》、《中华放射肿瘤杂志》、《中华核医学杂志》、《中华医学超声杂志》、《中华实验外科杂志》、《肿瘤》、《肿瘤防治研究》、《中国病理生理杂志》、《第四军医大学学报》、《第三军医大学学报》等国家级中文核心期刊。达到国内领先水平。该项目相关成果已在河北省人民医院、河北医科大学第四医院及石家庄市第一医院推广应用,取得了良好的社会效益。
[成果] 1400220179 北京
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:该成果属于临床医学领域。以影响基因转录和表达的重要分子核小体结合蛋白1(NSBP1)为靶点,系统研究NSBP1影响细胞表型转化,肿瘤发生、发展的分子机制,并探索阻断NSBP1的生物学作用对泌尿系统肿瘤的治疗效应。主要研究内容包括:首次证实NSBP1在成人正常前列腺组织和前列腺癌组织间存在明显的基因表达差异;证实NSBP1在前列腺癌组织分别从mRNA水平和蛋白水平表达明显高于正常前列腺组织及良性前列腺增生组织(BPH),干扰NSBP1基因表达对前列腺癌细胞的生长周期、凋亡及增殖具有显著影响;证实NSBP1在膀胱癌组织高表达,并和膀胱癌分级、分期和淋巴结转移相关,干扰NSBP1基因表达将降低膀胱癌细胞生存力,诱导G2/M期阻滞;证实NSBP1在肾癌组织高表达,并和肾癌分级相关,干扰NSBP1基因表达能够诱导肾癌细胞G2/M期阻滞,诱导凋亡,降低肿瘤细胞侵袭力。在关于NSBP1的全面综述中[Rochman2010],引用该成果2篇论文,充分肯定了该成果在前列腺癌研究的领先地位。
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