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[成果] 1800240136 江苏
[R730.5, TP319] 应用技术 医院 公布年份:2018
成果简介:恶性肿瘤严重危害人类生命与健康,临床抗肿瘤治疗手段的不足日益凸显,尤其是肿瘤治疗中反复给药引起的术后复发、多药耐药、侵袭迁移是造成患者死亡的罪魁祸首。该项目在获得国家重大新药创制专项、国家自然科学基金、省部级科学基金等40余项资助下,针对肿瘤复杂多变的病理环境和药物体内递送的多重生理屏障,建立了一系列具有临床应用前景的增效减毒型智能调控递药系统,系统阐明了该载药系统的在体转运过程、多模式抗肿瘤协同机制;率先开发了药物溶出、药代动数据处理软件,突破了新药研发的非临床药学数据处理的关键技术瓶颈,成功构建了难溶性抗肿瘤递药系统及其生物学功能评价体系。研究成果得到了国内外同行的高度认可,取得如下重大科学发现: (1)建立了天然生物材料的定向改性研究策略,自主创建了定位浓集、瘤内高渗、冲击释药的抗肿瘤功能模块及其高效组装核心技术,解决了临床一线抗肿瘤药物毒副反应的问题。通过调控壳聚糖、白蛋白、透明质酸、脂蛋白等天然素材的组分配比、反应工艺等,建立载体靶向、膜层穿透、响应变构的定向改性策略;针对临床药物的生物靶点,自主创建了高效、便捷、可控的抗肿瘤功能模块,并突破高载药嵌入组装技术,集成组建了智能调控递药系统平台,实现药物于肿瘤病灶的高效蓄积和冲击式治疗。项目创建的系列抗肿瘤功能模块组装研究策略被影响因子大于40的国际顶级期刊Nat. Rev. Drug Discov., Chem. Rev.等追踪报道。 (2)系统阐明了纳米载体介导异性多药同靶区、共递释过程,揭示了载药系统对肿瘤乏氧、耐药、转移等多策略微环境调控机制,奠定了纳米药物的设计与评价、临床联合用药的研究基础。基于抗肿瘤功能模块组装的研究策略,系统阐明了纳米载体介导异性多药在体循环的处置规律、多模型药物的协同药效/毒性。首次揭示了智能调控递药系统的肿瘤微环境多策略调控过程,更准确地反映药物联合作用机制,为新药的成药性研究提供了新的技术体系。 (3)率先开发了药物溶出、药物转运与药效预测的多功能数据处理软件DDsolver和PKSolver,解决并简化了新药研发中的非临床药学数据批量处理难题。在Microsoft Excel操作平台上,创新设计开发了嵌入式数据处理软件DDsolver和PKSolver,实现了数据分析自动化与科学化处理,极大推动了药物研发非临床药学研究的进程。申请获软件著作权一本,且德国萨尔大学、美国华盛顿大学等国际科研机构均有研究者采用DDsolver和PKSolver实施药物临床前及临床药学数据研究。 以上研究成果已在Adv. Func. Mater., Biomaterials, Nanoscale等药学领域权威期刊发表SCI论文91篇,具有较高业界影响力及学术水平。其中,4篇SCI论文为ESI高被引论文,8篇代表性SCI论文被Nat. Rev. Drug Discov., Chem. Rev., Nat. Mater.等国际顶级期刊文章引用1202次,他引1135次,篇均他引约141次。项目第一完成人2014-2017年连续四年入选Elsevier发布的中国高被引用学者榜,指导3名博士荣获“江苏省优秀博士学位论文”。研究成果申请国家发明专利43项,获授权15项,其中与金陵药业联合研发的两个抗肿瘤纳米药物品种(紫杉醇、多烯他赛自组装前体脂质体)已成功转化,进入新药申报阶段。
[成果] 1900010470 江苏
R743.3 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:血小板活化因子(PAF)是不依赖于血栓素A2(TXA2)及二磷酸腺苷(ADP)介导的第三条血小板聚集途径,具有极强的诱异血小板聚集作用;同时,PAF还可引起卒中后炎症级联反应,造成继发性损伤。因此,PAF受体足一个较好的缺血性脑卒中治疗靶点,具有显著的临床应用前景。 银杏二萜内酯类成分一直被认为是强效的天然PAF受体拮抗剂,具有良好的开发前景,但由于各成分的药效作用强弱及成分协同作用等问题尚不明确,已上市银杏叶制剂为黄酮、内酯等多个不同类别组分的混合物,在该项目产品获批上市前,尚无银杏二萜内酯单成分或多成分组合的药物上市。 针对以上难题,项目组进行了长期、系统的研究,完成了系列技术创新与发明,成功研制上市了创新药物银杏二萜内酯及其注射液。 1.在国际上首次发现了强活性的新化合物银杏内酯具有显著的拮抗PAF诱导的血小板聚集和促进神经修复作用;从拮抗PAF受体改善脑血循环与神经保护双重效应出发,发明了效应最佳的银杏内酯A、B、K三个成分组合及其比例范围,为银杏二萜内酯及其制剂的研制奠定了科学基础。 2.发明了银杏内酯A、B、K组合物的定向选择性提取精制工艺,实现了二萜内酯成分最佳比例范围固定的组合物制备,且达到了高纯度富集有效成分(银杏内酯A、B、K总含量高于98%)和最大限度去除毒性成分(总银杏酸含量低于0.03ppm)的目的;在此基础上,建立了各成分全程、精确的上下限质量标准和安全性控制体系,解决了银杏叶原料中三种成分含量参差不齐以及制备过程中转移率不同、难以重现最佳比例范围的产业化难题,保证了产品质量稳定均一、安全、有效。 3.以PAF受体为靶点成功发明了具有抗血小板及神经保护双重作用的上市新药-银杏二萜内酯及其注射液。系统阐明了银杏二萜内酯最佳比例范围组合物治疗缺血性脑卒中双靶点、多通路的分子机制[拮抗PAF受体抗血小板聚集、诱导肌醇请求酶(IRE1α)促进神经修复],并解析了其缺血状态下脑内成分暴露量高、体内不易蓄积、联合用药风险低等体内作用特点;多项临床研究、人体药代等研究证实,治疗缺血性脑卒中高效、安全,与现有银杏叶提取物注射剂相比,成分明确、机制清晰、疗效更优、药物经济学价值更高。 项目相关技术已获得11件中国发明专利授权。2012年,银杏二萜内酯及其注射液获得新药证书和生产批件,为缺血性脑卒中的临床治疗提供了同时具有抗血小板和神经保护作用的创新药物,且未发现增加出血风险;在广州第68届全国药交会上被评为“2012年中国十大重磅处方药”首位;2014年被评为“国家重点新产品”;2017年作为创新药谈判品种列入国家医保目录;2017年销售额突破3亿元,累计实现销售4.37亿元;是现代中药的创制的成功范例,对中药有效部位新药的研制和基于靶点的中药新药创制具有示范意义。此外,依托项目成果,还研制开发了滴丸、冻干粉针等系列剂型,将更好地造福广大患者。
[成果] 1900010243 上海
[R735.7, R2-031] 基础研究 医院 公布年份:2018
成果简介:肝癌是究我国高发的重大恶性疾病。尽管该病治疗水平已有明显进步,但预后远不理想,包括中医药在内的综合治疗,是进一步提高肝癌疗效的主要途径。项目组围绕中医药治疗肝癌具体方案的规范化和标准化,明确其发挥作用的主要途径,获得支持其临床有效性的循证医学证据等科学问题,开展了系统的创新性研究,对提高我国肝癌治疗的整体水平起到了巨大的推动作用。 (―)首次发现肝癌中医病机新特点和肝癌证候变化规律,规范肝癌证候诊断标准:历时10年的流行病学调查,首次发现:1、肝癌发生发展始终以癌毒盛衰为主线,该主线决定着中医治疗肝癌的理、法、方、药;2、肝癌证候特征:肝气郁结一癌毒炽盛一阴虚血瘀一毒盛阳袞。在此基础上首次建立《肝癌基本证候诊断规范》,出版了该领域首部专著《实用肝癌舌诊图谱》。已发表论文80篇(被引1442次)、单篇论文最高被引163次,出版著作2部。 (二)率先建立早、中、晚期肝癌中西医结合治疗新方案,以高等级循证医学证据证实其显著提高临床疗效:在中医理论的指导下,结合临床实践经验,根据肝癌不同阶段的证候特征和中医药发挥作用的基本环节,创建了肝癌早、中、晚期不同阶段中医药治疗的三个规范方案。按循证医学要求对其临床疗效开展了前瞻性多中心随机对照研究,结果显示:方案1对早期肝癌术后复发风险降低30.5%,术后1、3、5年复发率显著低于对照组(17.7% vs 28.8%, 43.5% vs54%、54.4%vs 69.6%)。方案2对于肿瘤直径大于10cm的单发巨块型肝癌的客观缓解率显著优于肝动脉栓塞化疗(Transarterial chemoembolization, TACE) (48.4% vs 20.0%),疾病控制率也优于TACE (80.6%vs64.0%)。方案3对晚期肝癌的中位生存时间与索拉非尼相似(2.97vs2.40个月),但经济费用仅为索拉非尼的1/50。研究成果先后发表于GUT (IF: 16.7), Cancer (IF:6.072),Evid Based ComplementAlternatMed (IF:1.74)和J Int egr Med等学术期刊。 (三〉提升抗癌中药品质,发现中药抗肝癌新机制:1、首次建立了华蟾素注射液基于抗肝癌活性的质量标准体系。2、完成了注射用蜂毒素脂质体新剂型的临床前研究。3、首次发现蜂毒素或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体单独作用于肝癌细胞12h,凋亡率分别为10%和5%;但两者共同作用,凋亡率达到44%,产生了明显的协同作用。成果先后发表在Hepatology(1F: 13.246),JBiol Chem (IF:4.125)等专业期刊。共发表学术论文20余篇。授权专利2项。 项目组针对早、中、晚期肝癌形成的三个中西医结合治疗新方案,经循证医学研究证实其疗效均优于常用方案,使218900余例患者直接生存受益。其中《“解毒颗粒”为主治疗晚期肝癌方案》惠及晚期肝癌患者126800余例,取得与索拉非尼相近生存期,却节约医疗费用逾100亿元(人民币)。形成规范和指南各1部,并被三部权威性临床指南收录,共发表学术论文584篇(单篇最高IF 16.658),被引用7603次(单篇最高:163):编写专著9部;发明专利授权22项;培养研究生168名。成果推广应用单位已达800余家。
[成果] 1800010079 江苏
R969.1 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:药代动力学研究贯穿于新药发现、临床前研究、临床研究的整个过程,在创新药物研发中发挥了重要作用。经典的药代动力学研究建立在药物被动扩散理论基础上,通过测定血浆药物表观浓度来线性表征组织和靶点浓度的变化过程,忽视了药物在靶细胞/亚细胞内的代谢、转运等处置过程,使得传统成药性评价中常常出现药动/药效(PK/PD)不相关的问题。据报道(Science 2001)超过1/3的药物靶点位于细胞内,这类靶点位于细胞内的药物必须穿透组织、细胞膜等多重屏障,才能有效地将药物输送到细胞内靶点发挥药效。因此,药代动力学必须从研究“宏观”的血浆药物浓度,深入到“微观”的细胞层面,通过更精准地研究细胞/亚细胞器内药物的动力学行为来反映药物作用过程与机制,对提高新药研发的效率和成功率具有重要意义。 针对这一重要科学问题,课题组提出了靶细胞药动/药效结合研究新理论模型与新方法。即以“靶细胞”为微观研究单元,定量研究药物在细胞和亚细胞内的吸收、分布、代谢、转运和外排(ADMTE)的动力学过程,通过PK-PD数学模型定量描述药物在靶细胞内的处置规律,科学地评价药物的药效/毒性。 该理论模型与方法得到了国内外专家的高度关注,应邀在国际药代领域权威期刊发表了国际第一篇细胞药代动力学研究综述论文,详细地阐述了细胞药代动力学的理论与技术方法,拓展了药代动力学研究内涵,实现了药代动力学研究从“宏观”到“微观”的突破。基于靶细胞药动/药效结合研究理论,建立了4个关键技术体系:(1)靶细胞/亚细胞器内药物及其代谢物的定量、可视化检测技术;(2)基于“单层→多层→球体”多水平多维度细胞模型的ADMTE研究技术;(3)靶细胞代谢及作用靶标发现的关键技术;(4)靶细胞PK/PD集成研究技术体系。该技术体系研究了12个新药/新制剂,促进了2个1.1类新药获得临床试验批件;并阐明了3个药物临床联合用药的物质基础,促进了药物的临床应用,起到增效减毒的临床作用。产生了良好的社会和经济效益,直接经济效益达64.78亿元。 该技术体系获得“十二五”国家重大新药创制专项“基于药代动力学的细胞内靶向药物成药性评价关键技术研究”、国家自然科学基金、国家国际科技合作专项等6个国家及省部级项目资助。相关研究成果发表SCI论文65篇;申请专利12项,获得授权3项。靶细胞药动/药效结合研究新理论与技术体系得到了国内外学术界的广泛认可(SCI他引共752次)。国际著名药代动力学专家、美国北卡罗莱纳大学Kim Brouwer教授高度评价:“细胞/亚细胞药代动力学理论与技术对于预测、评价药物的药效及毒性至关重要(Clinical Pharmacol Ther)”;中国工程院杨宝峰院士高度认可:“以‘整体→细胞→亚细胞器→分子靶点’多水平的药代动力学研究为新药发现及机制的阐明提供了新思路与新方法(Br J Pharmacol)”。
[成果] 1800010600 江苏
R273 基础研究 医院 公布年份:2017
成果简介:随着分子生物学技术的开展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的深入,分子靶向治疗已凭其特异性、针对性和有效性较强,患者耐受性较好,而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点,在肿瘤治疗中取得很大成功。分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元,其市场份额不断扩大。据统计,全球抗肿瘤药物2013年的销售额已达到了910亿美元,其中分子靶向药物占比已过半。2008-2013年全球抗肿瘤分子靶向药物年复合增长率达到23%,市场份额则由2008年的39%,提高到2013年的53.6%。近几年由于分子靶向药物的获批快速增长,分子靶向药物的年均市场增长保持在20%以上。2015年,国内抗肿瘤市场已达到3000亿元。然而,靶向药物在国内被批准上市的仍不多,市场份额绝大部分由国外公司占有。分子靶向药物作用的针对性强,疗效显著,且副作用较小,现在已经成为临床抗肿瘤治疗的热点领域。人表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)是最早应用于临床的的抗肿瘤靶向药物,尽管EGFR-TKI疗效好,应用广泛,但病人易出现耐药,从而导致治疗失败。EGFR耐药的原因包括耐药突变(如T790M),其下游信号通路MAPK、PI3K-Akt的激活,以及绕开EGFR通路的其他酪氨酸激酶受体活化(如IGF1R)。针对EGFR产生耐药的机制,特别是T790M的突变,已成为第三代EGFR-TKI开发的主要方向。为解决临床耐药性问题,该课题预计建立体系化的酪氨酸激酶抑制剂筛选模式,从天然产物样品库中筛选同时靶向EGFR及其耐药分子(B-Raf、MAPK、mTOR、IGF1R)的复合型多靶点激酶抑制剂;利用ActivityBase软件强大的数据处理能力和构效关系分析预测工具,寻找可能的先导化合物;在体外研究中,探讨活性天然物质对体外培养肿瘤细胞生长、增殖、凋亡等方面的作用,并进行EGFR相关信号通路的研究;利用竞争性抑制实验确证活性物质的作用靶点,基因沉默相关靶点以验证靶点的有效性。该课题的实施,不仅为抗肿瘤天然产物的开发提供物质基础,也将会为解决临床耐药问题提供很好的解决方案。针对临床耐药问题,首次尝试在天然物质中寻找多靶点激酶抑制剂,相比现有的分子靶向药物,具有抗癌作用强,毒副作用低,不易产生耐药性,与细胞毒药物互补性强的特点,具有很好的临床应用前景;该课题结合传统天然活性物质多靶点、副作用少的特点,首次在天然物质的研究中引入体系化多靶点筛选系统,是利用分子机制指导天然产物药用开发、多途径多靶点协同作用抗肿瘤的全新尝试,是在总结自身工作基础上进行的大胆设想与创新。相关研究申报国家及省市课题四项、发表论文30余篇(其中sci论文收录近20篇,总引用283次,他引186次),申报发明专利5项。
[成果] 1800010598 江苏
R283 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:口服药物以其使用方便,不损伤皮肤或黏膜,即可达到全身治疗的目的,且疗效确切,而被广大患者所接受。中药活性组分/成分,按照生物药剂学性质分类仅有高溶高渗类药物易于溶解被机体吸收,而其他药物在口服生物利用度方面均存在不同程度的问题。溶解性差的药物,虽然膜渗透性好,但是在胃肠道分泌液中的溶解度较小,难以分散在其中,不能与胃肠道黏膜充分接触,减少了与胃肠道的接触面积,从而限制了其充分吸收;渗透性差的药物,虽然在水中溶解度强,但是亲脂性较差,较难与脂溶性的胃肠道粘膜融合,限制了胃肠道组织器官对药物的吸收;不仅如此,肠道组织的外排蛋白、肝脏的首过作用等原因也在一定程度上影响了药物的口服吸收。为促进中药制剂现代化的发展,改善中药组分/成分的口服吸收,满足临床需求,构建中药药效组分/成分新型口服载体促吸收存在一定的研究价值。近年来随着新技术、新材料的出现,许多化学和生物药物的现代制剂技术被引入中国中药领域。中药制剂新技术赋予了传统中药新的生机,其最大的特点就是能够显著促进中药药效组分/成分吸收,提高生物利用度,增强药效。该项目基于中药活性组分/成分的生物药剂学性质,构建了基于中药组分配伍的立方液晶载药系统、仿生型脂化玉米阮共组装纳米口服给药系统、纳米磷脂复合物、基于磷脂复合物的药辅一体混合胶束、乳铁蛋白纳米粒和磷脂复合物/TPGS 1000/SiO2三元固体分散体等新型载体,并研究了它们的促吸收机制。利用中药制剂新技术量体裁衣应用于中药活性组分/成分,达到口服促吸收的目的,为中药药效组分/成分促吸收研究提供了创新性思路和新方法。同时,对于某些膜渗透性差的中药活性成分,采用制剂-生物转化联用术制备了其膜渗透性和活性增强的转化产物。 同行引用评价情况:1.江苏省科学技术情报研究所查新报告:“该课题组的相关研究,国内存在一定的先进性,除该课题组的相关文献,均未见报道。”2.成果立项资助情况:获得国家自然科学基金面上项目:仿生型三七总皂苷-脂化玉米阮共组装纳米口服给药系统的研究(项目编号:81673830)、国家自然科学基金青年项目:人参稀有皂苷-多糖双组分立方液晶载药系统的构建及促吸收机理研究(项目编号:81403119)、国家自然科学基金青年项目:基于肠道受体吸收的水飞蓟素口服纳米载体研究(项目编号:81202929)和江苏省高技术研究(医药)项目:抗骨质疏松I类新药IT及其新药的临床前研究(项目编号:BG2007614)的立项资助。3.专利情况:四项专利取得授权,分别是一种含有微粉硅胶的生物转化方法、一种环淫羊藿苷元的制备方法、淫羊藿苷元脂质体及其制备方法和一种姜黄素纳米混悬剂及其制备方法。4.科学技术奖情况:获得宿迁市科学技术二等奖一项。5.论著情况:发表相关论文68篇,其中被SCI源期刊收录28篇。代表性的8篇SCI论文,被SCI刊物引用107次,他引83次,该研究成果在中药药剂领域存在一定的影响。
[成果] 1700640011 云南
R977.3 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:在国家科技部、国家自然科学基金委和云南省科技厅等项目连续资助下,历时11年,该研究团队从分子药理学思路出发,主要采用现代分子生物学的方法和技术,多层次、系统地开展Rho激酶抑制剂与神经生长以及神经损伤修复的关系研究和Rho激酶抑制剂高通量筛选模型的研究,获得以下创新成果: 1、回答了Rho激酶抑制剂体内外作用存在差异的原因。发现Rho激酶抑制剂促进神经突起生长存在耐受作用,同时神经递质的合成与释放发生下调;耐受作用的机理与COX-2表达上调有关,抑制COX-2活性能一定程度上对抗Rho激酶抑制剂促神经生长的耐受作用,从而进一步增强脊髓半离断模型动物的神经损伤修复。该发现回答了Rho激酶抑制剂体外促神经生长作用较强,但在体治疗神经系统疾病疗效欠佳的原因,为提升Rho激酶抑制剂临床疗效找到了突破口。 2、针对已有Rho激酶抑制剂筛选模型的不足,创建了两个药物筛选模型,解决了药物筛选的技术问题。利用荧光偏振原理建立了Rho激酶抑制剂的高通量筛选模型并用于药物筛选;利用血清饥饿后细胞COX-2表达上调现象,建立了COX-2抑制剂筛选模型。为筛选Rho激酶抑制剂和Rho激酶抑制剂促神经生长的增效剂提供了技术支持;建立的新型模型不但提高了筛选效率,具有高通量筛选的特点,同时还避免了传统同位素筛选模型对科技人员健康不利的缺点。 3、确证COX-2抑制剂对细胞增殖无直接抑制作用,从正面回答了COX-2抑制剂不属于化疗药物,从而澄清了在抗肿瘤方面,COX抑制剂是否属于化疗药物的长期学术争论。 研究结果分别发表在《Biol Pharm Bull》、《Prostag Leukotr Ess》、《Basic Clin Pharmacol Toxicol》、《Neural Regen Res》、《Cell Biol Int》等国际刊物上,发表SCI论文7篇,北京大学中文核心期刊学术论文2篇,影响因子合计为14.3,至今被引用104次,他引88次,研究的方法、结果和观点曾被《Nat Protoc》、《Oncotarget》、《Expert Opin Ther Patents》等权威杂志引用;主编出版专著2部(科学出版社);申请国家发明专利1件。其中Rho激酶抑制剂促神经生长耐受作用的发现曾被《Neural Regen Res》杂志社评为期刊优秀论文一等奖,关于Rho激酶抑制的研究进展被《药学学报》作为封面文章发表。该成果总体研究水平达到国内领先,部分处于国际先进水平。
[成果] 1800010086 江苏
R971.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:1、项目背景:手术后疼痛、癌症疼痛为临床常见问题,以吗啡为代表的μ-阿片受体(MOR)激动剂镇痛作用强,但不良反应大,成瘾性高,国内外均按精神一类药品进行管制。开发镇痛作用强,不良反应及成瘾性低的双靶点阿片类镇痛药是研发热点,对疼痛患者治疗意义重大。 2、技术创新点: 创新点1、首次阐明地佐辛MOR-NRI双靶点镇痛机制,为地佐辛镇痛作用强但不良反应低的特点提供了分子药理学基础通过计算机模拟、高通量筛选和受体效应研究等技术,对地佐辛的作用靶点和机制进行了系统研究,首次阐明地佐辛存在去甲肾上腺素重摄取转运体抑制效应(NRI),且具有比吗啡更强的MOR激动活性。进一步构建急慢性疼痛模型、采用化学生物学和基因沉默等技术研究发现,地佐辛通过激动脊髓MOR(60%)和NRI(40%)发挥抗痛敏效应。上述研究工作发表论文23篇,其中SCI 11篇。进一步研发出基于相同作用机制的地佐辛前药YZJ-2248,较地佐辛相比具有更高生物利用度、镇痛作用及安全性(申请专利1篇)。 创新点2、国内首创绿色、环保、节能的地佐辛原料及制剂产业化技术,不断提升产品质量控制水平开发绿色、环保且具有自主知识产权的路线取代原研专利路线,产品含量从98.5%提高至99.5%,总收率从5%提高至20%,生产成本从100万/kg降至10万/kg;摒弃原制剂工艺中抗氧剂的使用,通过优化处方、生产过程控制及充氮保护等创新手段,既保证灭菌产品F0值合格,又能控制住杂质含量;制定国家药品标准2项,原辅料、中间体等内控标准23项,对24个工艺及降解杂质进行鉴定研究,制定了严格的杂质控制限度,形成从起始物料到中间体,从原辅料到制剂,从物料到生产过程,全面的质量控制体系(授权发明专利2项,授权实用新型专利1项,申请发明专利1项)。 创新点3、大规模开展地佐辛多中心临床研究及多模式镇痛,系统验证了地佐辛及其与阿片类及非甾体类药物联合使用的有效性和安全性基于MOR-NRI双靶点镇痛机制大规模开展了地佐辛临床应用研究,完成肌注有效性和安全性、PCA泵注射有效性和安全性、与吗啡、丙泊酚、氟比洛芬酯等的联合用药以及超前镇痛研究,进一步验证了地佐辛MOR-NRI双靶点镇痛机制。临床研究结果显示,地佐辛与阿片类药物联用可显著减少阿片类药物的整体用量,从而降低阿片类药物的不良反应及成瘾性(发表文章30篇,其中SCI文章6篇)。 3、实施效果:地佐辛注射液自2009年上市以来先后被评为江苏省高新技术产品、国家重点新产品,并进入19个省市医保目录,应用医院达到3006家,形成临床应用相关论文1620余篇。近5年,地佐辛注射液市场复合增长率达到75%,销量突破1亿支,累计实现销售收入100亿元,其中2016年销售收入超过47亿元,占国内镇痛针剂市场份额的46%,居阿片类药物首位,成为麻醉镇痛领域“重磅炸弹级”药物。
[成果] 1800120657 新疆
R151 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2017
成果简介:药食同源生物资源在我国应用于疾病预防与治疗已有上千年历史,深度挖掘药食同源资源,开发药食同源疾病导向型临床营养产品,可提升医疗救治水平,形成我国临床营养产品、技术原创优势。国家863计划项目“药食同源生物资源挖掘关键技术与产品开发”(2014AA022200)继承我国药食同源优秀成果,集成生命科学和加工制备技术,基于现代临床医学理论规范,深度挖掘物质背景信息,开发医学用途药食同源资源,取得了大量原创性成果。建成锁阳、金线莲、金花茶、掌叶覆盆子、雪莲规模化生产基地 4 个;建立资源共享平台 2 个和益生菌菌库 3 个;攻克高效提取、成分复配、高端制剂等系列关键技术;创建公共研发技术平台 4 个;开发针对肝病、肿瘤和重症制剂产品 29 个;建成中试生产线23 条。
[成果] 1700340113 上海
[R284.2, R273] 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:中医认为,癌症的发生随着癌毒内结,毒邪深陷,非攻难克。因此,用性峻力猛之药“以毒攻毒”是中医药抗癌的重要法则之一。从有毒之品中提取有效成分是针对此法则创新抗癌药物的重要途径,三氧化二砷的研发是一明证。蜂毒用于医治疾病已逾千年,但迄今尚无其他机构对其抗肿瘤药理作用进行系统阐述。自1997年,该项目组通过严密论证,在四个国家自然科学基金及多个上海市基金支持下,制定出蜂毒素提取纯化新工艺,并阐明其抗肿瘤作用及主要机制。其后又获得国家“十二五”重大新药创制项目资助,完成了注射用蜂毒素脂质体新剂型的临床前研究。创新了蜂毒素提取纯化工艺及含量测定方法。课题组提取的蜂毒素纯度达95%-98%,符合《新药审批办法》含量要求。纯度为97%的蜂毒素成本价不足sigma公司售价千分之三,纯度为95%的蜂毒素成本价仅为市售的三分之一,使大规模开展蜂毒素研究成为可能。证明了蜂毒素体内外抗肿瘤作用。可抑制肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等多种肿瘤细胞增殖;诱导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤血管生成及相关细胞因子的分泌及表达。发现了蜂毒素诱导肝癌细胞凋亡和抗肝癌转移新机制。在首次发现增强TAK1活性、抑制NFκB活化、增强肝癌细胞对TRAIL的敏感性是蜂毒素协同TRAIL诱导人肝癌细胞凋亡的重要分子机制的同时,从体内外实验都证明了蜂毒素可通过抑制Rac1-SAPK/JNK通路活性发挥抗肝癌转移效用。实验结果分别发表于《Hepatology》、《JBC》等著名杂志。开发了蜂毒素治疗肝癌的剂型。溶血副作用是阻碍蜂毒素临床应用的瓶颈,课题组对其“减毒增效”新剂型进行了多方探索,包括蜂毒素基因重组腺病毒、蜂毒素/泊洛沙姆缓释注射剂、蜂毒素-聚乳酸/羟乙酸缓释微球、蜂毒素纳米制剂、蜂毒素脂质体等。尤其是蜂毒素脂质体不仅可延缓药物释放,延长其循环时间,提高生物利用度,同时可消除蜂毒素的溶血作用。故最终确定将蜂毒素脂质体作为治疗肝癌的临床使用剂型,并已完成全部临床前研究,正在申请临床试验批文。该项目的创新点:建立了蜂毒素提取纯化新工艺流程。发现了蜂毒素抗肿瘤作用的新机制,开发了蜂毒素脂质体临床使用剂型。该课题组对蜂毒素的系列研究已经发表学术论文55篇,其中SCI单篇最高影响因子11.355分;论文共被引用567次,单篇论文最高被引用62次,申请专利2项。培养博士后2名,博士6名,硕士10余名。有关蜂毒素提取纯化新工艺及基础研究多次在国家级学习班上介绍推广。蜂毒素提取纯化新工艺极大地降低了实验成本,为蜂毒素抗肿瘤研究提供了有力保障,其脂质体剂型有望开发成为国家一类新药,潜在着巨大的社会经济效益。
[成果] 1600100214 江苏
R284.3 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于化学药研究领域中的创新药物与抗肿瘤药物的基础研究。天然产物及类天然产物是抗肿瘤药物的重要来源,在现有的抗肿瘤药物中有近80%的药物来自天然产物。但天然产物具有化学结构复杂、来源受限和成药性差等缺点,成为以天然药物为基础的新药研发的瓶颈。以具有抗肿瘤作用的复杂结构天然产物为出发,进行作用机制研究、结构简化和成药性优化研究,是创新药物研究的科学难点。若在此基础上实行多学科的协同研究,综合考虑结构、活性和成药性之间的关系,实现从复杂天然产物向结构相对简单、可合成得到的类天然产物的转化,将为创新药物的研究提供新的思路,促进和推动中国新药发现研究的发展。该成果针对天然产物的可获得性和成药性问题,开展复杂结构天然产物藤黄酸结构简化、成药性优化和作用机制研究,主要科学发现点如下:(1)发现复杂结构藤黄酸发挥抗肿瘤药效的基本骨架及其系统性构-效(药效)、构-质(成药性质)关系规律,发现了可口服的候选药物。发现藤黄酸具有高效抗肿瘤作用,可选择性的杀死肿瘤细胞。以藤黄酸为先导物,通过对藤黄酸的结构简化,发现其发挥抗肿瘤药效的基本骨架,并进行系统的兼顾构-效及构-质关系的优化研究,合成了500多个新化合物,首次发现了5个结构简化、易于合成、口服药效优于藤黄酸的抗肿瘤候选药物。(2)发现高选择性、高效绿色的桥环呫吨酮类天然产物合成方法,用于成药性优化合成。采用区域选择性保护基团策略,发现高纯度地获得藤黄酸及其类天然产物合成的关键桥环呫吨酮中间体(收率85%,无异构体杂质)的方法;发现以微波辅助水为介质的桥环呫吨酮类天然产物高效绿色合成方法,突破了复杂结构化合物的合成难点,解决了复杂结构化合物“可获得性”问题。在此基础上高效、快速构建了结构新颖、多样性和化学空间广泛、成药性优良的类天然产物库。(3)发现藤黄酸及其类天然产物通过干预肿瘤发生发展过程的多个环节,产生选择性抗肿瘤作用。应用基因及蛋白质组学获得的生物学信息,开展藤黄酸及其类天然产物的作用机制研究。发现藤黄酸及其类天然产物可以抑制肿瘤血管生成和转移、阻滞肿瘤细胞周期、多种途径诱导肿瘤细胞凋亡,发现“藤黄酸的多环节作用机制”。研究出对天然产物复杂作用机制的多层次成药性评价关键技术。该成果在国内外产生了广泛影响,已经发表论文66篇,其中SCI收录51篇,SCI影响因子达到3.0以上36篇,4.0以上20篇,5.0以上7篇,其中发表在Biochemistry Pharmacology的一篇文章被评为“2008年中国最具影响力的100篇国际论文”。该成果所发表研究论文,在SCI数据库中共被引用1365次,单篇引用次数最高达到122次,有3篇引用超过100次,有13篇文章的引用次数超过30次;被影响因子大于8的7篇国际顶级期刊所引用,最高引用论文发表在Chemical Reviews上,影响因子为45.661。该成果被评为2009年中美药物化学研究热点,并作为2009年美国化学会年会特邀报告进行交流。该成果申请发明专利10项,获授权8项,5个候选药物已获得美国、欧洲及中国等多国专利授权。
[成果] 1500520509 江苏
R284.2 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:中药及天然药物化学成分与生物活性的研究是阐明中药治疗疾病的科学内涵、实现中药现代化的前提和基础。该项目针对天然活性成分分离存在着工作量大、针对性差,重复率高的突出问题,创建了系列色谱和波谱技术自动连接的制备分离和结构识别一体化的中药及天然药物化学成分分离新技术,有针对性地发现生物活性化合物和结构新颖化合物。新技术的应用加快了中药物质基础研究与开发的步伐,有力地推动了中药的现代化和国际化。该项目历经20年的努力,取得了如下创新性成果:1.中药及天然药物化学成分分离新技术的研究和创建深入开展了高速逆流色谱(HSCCC)在制备分离各类中药活性成分中的适用性研究,创造性地将制备型色谱分离技术(HSCCC、HPLC、MPLC)和波谱测定技术(MS)连接,建立了色谱和波谱技术自动连接的制备分离和结构识别一体化的中药及天然药物化学成分分离系列新技术,显著提升了天然活性化合物和结构新颖化合物的发现和分离水平。2.基于分离新技术的中药及天然药物化学成分的研究应用分离新技术从60余种中药及天然药物中分离鉴定了5000余个化合物,发现了600余个新化合物,其中新骨架化合物25个,2个化合物被评选为国际热点天然产物。建立了中药和天然药物化合物库,在中药和天然药物的研究中发挥了重要的公益作用。3.从中药及天然药物中分离制备化学成分的生物活性研究确定了42个具有显著生物活性的化合物,阐明了部分中药和药用植物临床治疗疾病的物质基础,并为开发具有自主知识产权的新药奠定了基础,其中2个化合物被列为国家科技重大专项重大新药创制候选药物。4.常用中药化学对照品的制备和相关中药质量标准的制订应用分离新技术研究制备并提供了80种中药化学对照品,将中药化学对照品应用到《中国药典》2010年版的质量控制研究中,起草并颁布了12个中药及饮片的质量标准,为中药质量控制标准的完善和提高做出了重要贡献,保证了相关中药临床应用的安全性和有效性。获得授权发明专利8项,发表SCI收录论文116篇,引用次数为1431次,SCI他引1045次,其中30篇发表在Jountal of Chromatography A, Organic Letters,Journal of Natural Products等相关领域国际权威期刊上,10篇代表性论文SCI他引总次数328次,单篇SCI他引最高次数45次。将该项目开发的中药及天然药物活性成分分离新技术应用到工业生产中,证明为普适性的制备分离关键技术,产生了显著的社会效益和巨大的间接经济效益,推动了1家企业相关新药品种研发并获得临床批件,4家企业相关产品近三年新增销售额39.31亿元。该项目积极推动了中药物质基础的研究与新药创制、提升了中国中药化学学科的研究水平,为中药现代化和国际化做出了重要贡献。相关成果获得2013年度江苏省科学技术奖一等奖、2009年度教育部自然科学奖一等奖。
[成果] 1600100112 江苏
TQ464.8 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2015
成果简介:手性二醇属于通用性强、价值大的“平台化合物”,两个手性羟基的立体选择性一步合成是重要的科学难题之一。因此,发现新颖生物催化剂及阐明其催化机制成为解决该难题的必要前提。该项目在“重大新药创制”国家科技重大专项、江苏省科技支撑计划(工业项目)等支持下,取得了以下原创性学术成果:(1)首次发现具有全新催化特性的双羰基还原酶。以3,5-二羰基-6-苄氧基己酸乙酯为底物,从自然界筛选获得具有双羰基还原作用的不动杆菌ATCC 33305,利用反向遗传学从该菌中克隆了催化间位双羰基立体选择性还原的独特还原酶基因(GenBank No.EU273886,ABY48099),命名为双羰基还原酶(diketoreductase,简称DKR)。这是在自然界发现的首个能一步直接还原两个间位羰基的新酶,拥有独立和完全的知识产权。美国医学与生物工程院院士、乔治亚理工大学Andreas Bommarius教授在顶级杂志Chemical Reviews(IF 45.661)对该发现进行了重点介绍。(2)首次阐明双羰基还原酶独特的二元催化机制。通过对DKR和DKR-辅酶复合物晶体结构(PDB ID:4E12、4E13、4DYD)的解析和定点及组合突变发现DKR的单个亚基上存在两个功能不同的活性中心,此现象在酶学研究中属首次发现。结合关键氨基酸位点的定点及组合突变发现,两个间位羰基被辅酶的质子随机进攻生成两种单羟基中间产物,中间产物再由两个不同的活性中心还原为手性二醇。DKR独特的二元催化机制揭示了全新的酶催化过程并进一步拓展了酶学理论。(3)双羰基还原酶在他汀类药物生物合成中的创新应用。辅酶成本是还原酶产业化应用的瓶颈。该项目通过阐明细胞内辅酶动态变化规律,构建了合成他汀药物手性二醇侧链的细胞工厂,完全避免了辅酶的外加。该手性侧链是全球年销售额过300亿美元的降血脂药物(如瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙等)的关键药效团和生产成本的主要来源。采用此工程菌正在开发生产他汀药物手性侧链的生物合成新工艺,使生产成本大幅降低,污染物排放减少20-30%。该项目最显著的特点是从新酶发现、催化机制阐明和产业化应用三方面对双羰基还原酶进行了原创系统研究,既丰富了酶学理论,又提升了中国在药物生物合成领域的国际竞争力。鉴于双羰基还原酶研究的新颖性、系统性和影响力,项目完成人受权威杂志《Chemical Society Reviews》(IF 30.425)邀请撰写了总结和展望双羰基还原酶研究的综述。酶学专著《Enzymes and Coenzymes--Advances in Research and Application》等对该研究进行了持续的跟踪介绍。该项目在SCI期刊发表12篇主要论文,包括Chemical Society Reviews IF 30.425;ACS Catalysis IF 7.572;Chemical Communications IF 6.718;Analytical Chemistry IF 5.825;Bioresource Technology IF 5.039等。研究成果被美国医学与生物工程院院士、乔治亚理工大学Andreas Bommarius教授在《Chemical Reviews》引用并评价为:一个酶还原两个羰基引入两个手性中心对手性化合物的合成意义重大;加拿大皇家科学院院士、多伦多大学Robert Morris教授在权威期刊引用该研究成果;国际著名生物催化专家、奥地利格拉茨大学Kurt Faber教授也将该研究作为典型实例引述。该项目获得授权发明专利1项;培养了“强生亚洲杰出研究生奖”获得者1名。项目第一完成人4次受邀在国际学术会议做大会报告。
[成果] 1700280068 广东
R284 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:该项目属于中药现代化和创新药物研究领域,是基于现代科学技术方法,开展中药和天然药物中三萜及其皂苷类活性成分的发现、作用机制、质量标准及创新药物研究。该项目对64种中药和天然药物中的三萜及其皂苷成分进行了系统研究,分离并鉴定了1134个三萜及其皂苷成分,其中306个为新化合物,获得具有明显生物活性的成分83个、新药先导化合物11个,明确了上述中药和天然药物的药效物质基础,并为创新药物研发提供了先导化合物。在此基础上发现毛茛科植物中三萜及其皂苷成分在该科各属植物中的分布存在一定的规律性,具有化学系统学意义,为中药材基原鉴定提供了科学依据;构建了三萜皂苷类成分的快速识别、分离及结构鉴定的方法体系,为含三萜皂苷类成分药材的质量控制及其相关产品的产业化提供了技术支撑。该项目还从动物体内、细胞和分子水平揭示了代表性三萜及其皂苷成分(如地乌总皂苷、点地梅皂苷等)的抗炎、抗肿瘤、降血脂、降血糖等生物活性的作用机制,为创新药物研发奠定了科学基础。该项目还完成了名优中成药参芪扶正注射液和消渴丸中的三萜和皂苷成分及指纹图谱研究,为揭示以上中成药产品的药效物质基础和提升质量标准提供了科技支撑;近三年内,以上中成药产品新增销售额15.5458亿元、新增利税8.0633亿元,取得了明显的经济效益。研发的治疗类风湿关节炎中药五类新药地乌风湿安胶囊现已完成了I、II及III期临床试验,有望获得新药证书和进行产业化。发表研究论文145篇,其中SCI收录论文77篇,他引1193次;申请PCT专利和美国发明专利各1件、申请中国发明专利5项、获授权中国发明专利3件;参编专著1部。该项目为中药和天然药物药效物质基础、创新药物研发及名优中成药的二次开发研究提供了可借鉴的研究范例。
[成果] 1700320550 江苏
TQ463 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目所属的学科领域:“天然药物化学”与“有机药物化学”。天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一。由于其化学结构复杂,使得以此为基础的化学合成技术难度增大,对“产业化合成工艺开发和通过骨架重构发现创新药物”形成了难以简单突破的技术瓶颈,严重制约了这些抗肿瘤药物的产业化与新药发现。该项目在国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”863项目,江苏省科技厅“十五”科技攻关重大项目,江苏省科技厅省社会发展项目等的支持下,实现了关键技术突破,取得了显著的经济和社会效益。形成如下创新点:.突破了制约复杂结构天然产物抗肿瘤药物伊立替康和长春瑞滨的产业化技术瓶颈,获得了具有先进技术水平的产业化工艺。研发出高选择性的喜树碱乙基化和氧化羟基化工艺技术,以及独创出低温快速浓缩石油醚冲析结晶的方法,用于伊立替康的产业化,解决了副产物多、分离纯化困难等关键技术问题,从而使原料药合成收率由14%提高至72%;得到伊立替康三水合物纯度高达99. 8%,单个杂质含量仅为0.09%。研发出温和的脱水和选择性氧化及脱碳技术,并创新出将三步反应整合成‘‘连续化反应”工艺,用于由长春碱制备长春瑞滨,解决了原料来源困难、中间体不稳定易分解等关键技术问题,合成总收率由9%提高至30%。两个品种的产业化技术突破,在全国首家上市,成为肺癌、胃癌、肠癌等患者(每年约8万人)治疗的一线药物。产品经国际制药企业Teva公司检验质量优于原研国药典标准,并成为中国第一和第二个通过美国FDA认证的注射剂药品,为中国制药业走向国际主流市场取得突破性进展。.突破了复杂结构天然产物藤黄酸药效骨架的化学合成关键技术,通过骨架重构合成2300多个结构多样性衍生物,其中发现了5个易于合成、可口服的候选药物并进入了临床前研究,使由复杂结构天然产物研发抗肿瘤新药及产业化成为可能。针对复杂结构天然产物药效骨架难以发现和合成得到的技术瓶颈,创新出区域保护和以微波介导、水为介质的高效、高选择性合成藤黄酸药效骨架笼状咕吨酮中间体的方法,每步收率均高达85%以上,且无异构体杂质,可高效、快速构建结构多样的类天然化合物库;创新出“兼顾生物活性及成药性的结构优化”研究,发现了结构简化、易于合成的藤黄酸类天然产物抗肿瘤候选药物5个,口服对人肝癌HepG2、肺癌A549的体内抑制率为藤黄酸的3-4倍,口服生物利用度为藤黄酸的2-3倍,毒副作用显著下降。《Chemical Review》(影响因子:45.661)评价该工作“是一个有趣的研究,该研究发现了结构简化的小分子,其抗肿瘤活性可与藤黄酸媲美。”该项目研究工作获中国及国际发明专利授权15项。获新药证书4项;实现二个品种的产业化,累计销售52亿元,利税19亿元,创汇1200万美元,近三年销售收入13. 8亿元;发表SCI论文51篇,并特邀在美国化学会年会作报告。
[成果] 1700370189 江苏
[R285, TQ461] 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:所属科学技术领域: 该项目属中医中药学及其相关学科。主要科技内容: 针对肾宝原制剂适应人群小,作用机理不明确,质量控制体系不完善等问题,开展该项目。 完成肾宝片技术发明和产品创制,通过现代药理学手段系统地阐明其治疗肾阳虚证的作用机理,并经临床证实其有效性和安全性,扩大了适应人群,获中药保护品种证书。 创建肾宝片生产MES、MVR等技术体系,在中药领域首次实现制造智能化、高效节能先进制造技术集成应用。 创建肾宝片质量控制标准及其主要药材覆盆子国家标准、肾宝(合剂、糖浆)中国药典标准,形成肾宝系列质量控制体系。经济技术指标: 肾宝片2013-2015年分别实现销售额4651万元、65707万元、157996万元,3年增长率3297%。促进行业科技进步作用: 采用中西医病证结合模式阐明肾宝片治疗肾阳虚证的机理和本质,为中药大复方有效性、安全性再评价提供了示范作用。 显著提升了制药行业生产管理智能化、生产设备自动化应用与环境友好生产水平,解决了肾宝片安全性、有效性、质量均一稳定性问题,为制药行业新技术装备创新性集成应用发挥了示范作用。 国家863计划-创新药物和中药现代化课题"肾宝片剂的开发与创新研究"研究成果通过了科技部组织的,以张伯礼院士为组长的验收组验收。应用推广情况: 肾宝片在全国31个省市应用,2013-2015年累计销售额22.8亿元,利税8.1亿元。 采用MVR高效节能产业化核心技术,年节能800万元。 培养博硕士11人,专利授权6项(发明专利2项,实用新型2项,肾宝片外形设计2项);形成国家标准4项;发表学术论文23篇(SCI收录7篇)。
[成果] 1500150444 江苏
R954 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2014
成果简介:通过该课题的实施,课题组围绕重大疾病建立了12个成系统的筛选体系;并应用荧光纳米量子点等新技术7项,发现和确证与代谢疾病有关的新靶点6个;新增175项筛选模型,其中119项为高通量筛选模型,覆盖10类重大疾病,加强筛选能力建设,完成了超过555万药次的筛选服务,发现86个有前景的先导化合物,32个候选药物,其中3个获得临床批件;本筛选平台的样品库的库存量达37.1万个;发表论文325篇(其中SCI 论文141篇),申请专利41项(其中授权18项).围绕重大疾病开展新靶点、新作用机制研究,建立和完善成体系的新药筛选系统,建成了符合国际标准、国内先进、系统完整、门类较为齐全、管理运行规范的药物筛选平台,并建立了特色鲜明、管理规范的化合物样品信息库和知识产权保障体系,带动相关高端创新能力的建设,增强中国新药发现能力和高校对外服务能力,为今后中国进入新药研发的快速增长阶段提供技术保障,为中国新药创制做出了应有的贡献.
[成果] 1600100314 江苏
TQ464.6 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2015
成果简介:项目所属科学技术领域:该项目系应用生物催化技术生产高纯度核苷酸产品的新工艺。它属于核酸生物化学,符合国家中长期科学和技术发展规划纲要的发展方向。主要科技内容:该项目应用具有自主知识产权的二项核心技术,一是制备高活力5’-磷酸二酯酶,并以其为生物催化剂,使RNA(核糖核酸)高效酶解,生成5’-AMP、5’-GMP、5’-CMP和5’-UMP等4种核苷酸,二是应用新型组合层析分离技术将酶解物分离成高纯度单一核苷酸,再结晶、干燥制成4种核苷酸产品。该项目具有催化效率高,成本能耗低,污染少等特点。高活力磷酸二酯酶的制备。国内外酶解RNA,一般采用桔青酶发酵产生的磷酸二酯酶,酶活力6000u/g,转化率70%左右,且生产设备投资大,工艺复杂,并易产生有害物质混入产品。该项目提供了一种安全和经济的采用啤酒厂副产物麦芽根制备磷酸二酯酶的方法;酶活力高达10000U/g以上,可以高效降解RNA,生成5’-核苷酸,转化率高达95%。组合层析分离技术。国内外常用单一阳离子或阴离子交换树脂的分离方法,这些方法对于5’-GMP、5’;-CMP和5’;-UMP的分离效果不佳。生产周期长,料液容易变质,分离总收率约为65%。该项目应用阴离子交换树脂等组合层析分离的方法。通过阴离子交换树脂和炭柱的有序排列组合,集分离与浓缩于一体,一次分离纯化得到高纯度单核苷酸,具有树脂用量少,成本低,分离时间短,产品不易污染等优点。分离收率达到85%,生产效率提高5倍以上。通过上述2项授权发明专利的实施,已形成160吨/年大规模高纯度核苷酸生产线。而在该项目实施前国内仅有5吨/年、20吨/年等4家生产厂商。该项目核苷酸的生产规模仅次于日本雅玛山而跃居世界第二位,质量达到日本先进水平。该产品已进入欧美市场,销售额中三分之二出口欧美。技术经济指标:精密控制酶解反应,使酶反应转化率由70%提高到83%,最高达91%;应用组合层析分离技术制造核苷酸,总收率71%,比国内提高20%,分离效率提高5倍,并获得98%以上的高纯度产品;2012-2014年项目产品新增销售收入17156万元,新增利润总额1612万元,新增税收1367万元。估计两年后,该公司核苷酸年销售可达1.2亿元,利润3000万元,上缴税金1200万元,创汇800万美元,新增20个就业岗位。该项目可缩短中国与日本在核苷酸产业方面的差距,推动本行业的技术进步,对于化解国内外市场供应紧缺,打破日本垄断具有重大战略意义。项目推广应用:该产品已进入医药中间体和新兴的婴幼儿奶粉营养强化剂市场,在国内市场占有率已达70%,国际市场占有率达30%。已通过HACCP、KOSHER、HALA、ISO9001等4项国际认证,通过国外主要八大国际品牌客户的审计和认证。该公司是中国唯一能进入欧美婴幼儿奶粉营养强化剂市场的厂商。该项目产品已在圣元、贝因美、施恩、雅士利、光明等著名国内用户以及多美滋、哥伦比亚、惠氏、雅培等国内外著名品牌用户中成功推广应用,在用户的使用中产品质量得到充分的肯定。
[成果] 1500520482 福建
[TQ463, R978.7] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2015
成果简介:该项目研发的国家一类新药“阿甘定”-阿德福韦酯是《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的一线治疗药物,适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。该项目采用了自主研发的方式,药物合成路线短、原料易得、各步反应条件温和、无特殊要求、收率高、原材料易得、生产成本低等优势,且该品拥有最严格的有关物质控制标准。临床研究表明,“阿甘定”治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,抑制HBV效果显著,起效快;由于该公司具有完善的药品不良反应监测制度和体系,对该产品进行全方位、立体式的监测管理,因此该产品的有效性及安全性高于同类产品。授权专利情况该公司拥有阿德福韦酯的自主知识产权,包括阿德福韦酯的合成方法(专利号:200610112062.7)、M晶型及其制备方法和药物应用(专利号:200710009482.7)、阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法(专利号:200710009159.X)的三大系列专利,专利体系完整。该项目共获得6项专利,其中发明专利4项,外观设计1项,实用新型1项。技术经济指标:该项目阿德福韦酯原料药合成工艺总收率达19%,同比国外专利报道的总收率12%提高了58.3%,起始原料投料量比国外专利报道节约了36.84%。该公司开发的阿德福韦酯片质量标准远高于国外原研公司的质量标准,杂质含量低于1%,是国内同品种中质量标准最高的。该公司拥有原料药30kg/批,片剂100万片/批的生产能力,完全满足本产品市场需求。该公司2013年阿德福韦酯片产量为4000万片以上,销量达到3500万片以上,预计2014年销量还将继续增大。应用推广及效益情况该项目具有显著的市场前景,该公司“阿甘定”产品已完全实现产业化生产,于2007年8月上市,已通过招标(含补标或备案)进入全国27个省(区、市)(含军队系统招标及县级招标)。根据终端销售量测算,阿德福韦酯产品2013年市场占有率达到13.46%,销售量连续五年稳居国内第三位。2013年阿甘定-阿德福韦酯实现终端销售额3.56亿。阿德福韦酯上市以来累计终端销售收入超过12亿,上交各项税收超过1亿元,2013年广生堂荣获“宁德市企业十大纳税大户”称号。中国是慢性乙型肝炎高发国家,该项目推动了乙肝治疗药物国产化,降低用药成本,减轻患者负担,符合国家宏观发展战略和地方经济发展要求,为地方创造可观税收收入的同时为安排社会就业尽微薄之力此外该项目推进了乙肝治疗用药行业的技术进步,该项目阿德福韦酯在治疗乙肝方面不仅高效、安全,尤其重要的是乙肝病毒对它的耐药率极低,阿德福韦酯对拉米夫定、恩替卡韦等耐药和变异的病毒均有良好的治疗效果。
[成果] 1400520653 江苏
R284.1 基础研究 [医学研究与试验发展, 农业科学研究与试验发展] 公布年份:2013
成果简介:中药材的质量问题十分突出,倍受国内外的关注。而影响中药材质量的关键问题之一是其最佳采收时间尚缺乏深入系统的研究。该项目按照所含有效成分类型不同选取有代表性的黄连、淫羊藿、青蒿、人参、前胡、大黄6种常用中药材,对其生长过程中化学成分动态变化与生物活性的相关性进行研究。将植物代谢组学的思路和中药有效成分的研究相结合,应用HSCCC、PHPLC等快速分离技术确定中药材药效物质基础,借助LC-UV-MS、HNMR等指纹图谱技术对中药材有效成分进行整体动态定性和定量分析,选择统计学上有显著性差异的样品进行生物活性研究。运用正交投影偏最小二乘法,主成分回归等化学计量学方法分析指纹图谱中各指纹峰对中药药效的贡献和关联,从而获得了化学成分动态变化与活性相关性的规律,从而科学地确定各药材的最佳采收期。并以此为基础建立了中药材生长过程中化学成分动态变化与药效学相关性研究的方法学。此外,还建立了淫羊藿中黄酮生物合成的关键酶查耳酮合成酶(CHS)和黄连中生物碱生物合成的关键酶黄连素桥酶(BBE)的活性测定方法。结果发现淫羊藿总黄酮与CHS酶活力正相关,总黄酮含量的上升滞后于CHS酶活力的增高。而BBE的活性与黄连中总生物碱含量也呈正相关。初步说明了中药材生长过程中化学成分动态变化的生物化学基础。该项目已发表学术论文54篇,其中SCI收录论文52篇。申请专利5项,已授权4项。研究成果不仅对6种中药材适宜采收期的确定提供科学指导,而且还为其他常用中药材的相关研究提供借鉴和模式。这对中国中药材的科学采收和GAP种植生产将起到极其重要的指导作用,具有重大的科学价值和广阔的应用前景。
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