成果简介：中国尤其是北京市的人口老龄化形势极为严峻，而衰老又与多种退行性疾病的发生和发展密切相关，被认为是导致人类疾病最大的危险因素。因此，着眼于衰老的主动防控，通过深入探究衰老，尤其是干细胞衰老的分子机理，同时发展干预成体干细胞衰老的有效技术手段，来实现延长机体健康寿命的目的，是应对老龄化问题的重要策略，也是该项目研究的核心目标。 该项目一直致力于人类干细胞衰老的基础和转化医学研究，主要专注于利用多能干细胞和基因编辑技术建立用于人类衰老及相关疾病的机制研究和药物筛选的技术平台，并在此基础上系统了解人类健康长寿的分子基础并尝试发现有效的干预手段。该项目聚焦一系列重要的衰老相关疾病，并通过体细胞重编程、基因编辑和干细胞定向分化等研究技术，已经建立了三种人类成体干细胞衰老研究体系，包括人类间充质干细胞、神经干细胞以及造血干细胞，用于开展人类成体干细胞衰竭和（或）恶性转化等干细胞衰老机制研究。成果包括（1）发现表观遗传改变和基因组不稳定性的互作在干细胞衰老过程中发挥驱动性作用（Science 2015）；（2）揭示氧化还原稳态失衡对于人类干细胞衰老的促进作用（Cell Research 2016）；（3）揭示人类神经干细胞衰老逃逸导致神经胶质母细胞瘤的分子机理（Nature Commun 2015）；（4）阐明范可尼贫血症造血干细胞加速衰老的新型病理并探索其干预手段（Nature Commun 2014）。 基于上述原创性研究工作，在项目执行期间（2012.1-2016.3），研究成果分别发表在包括Science, Cell Stem Cell, Nature Commun, Cell Res等刊物共计56篇，影响因子总和逾580，申请专利8项，授权专利3项。研究工作受到Science、Cell和Nature Reviews等权威学术期刊亮点评论，并得到《时代周刊》、《华盛顿邮报》和CCTV等国内外媒体的关注，被评价为:“系统揭示人类衰老机理的范例”，“发现人类衰老的关键驱动力”，“激发了企业家在研制延缓衰老药物或开发其它衰老干预手段方面的巨大热情”;被Genetic Engineering & Biotechnology News评为“2015年生命科学领域具影响力的十大事件”。因项目的突出贡献，代表了中国衰老领域的原创性研究，候选人多次应邀出席国际会议并做大会报告，入选“老年医学杰出贡献奖”，“基金委十二五科技成就优秀青年人才”，“大挑战青年科学家奖”。

成果简介：帕金森病（PD)是最常见的神经退行性疾病之一，患病率随龄呈几何倍数增加。实现早期预警诊断和提前干预，从而推迟乃至阻断临床发病是亟待解决的关键问题。阻碍实现这一目标的原因是缺乏对PD病因，尤其遗传机制的了解，缺乏早期预警诊断的生物标记物，缺乏个体化的有效干预措施。自2000年以来，在20余项包括973、863、支撑和重大新药创制等项目资助下，宣武医院联合中南大学湘雅医院、首都医科大学和中科院生物物理所等单位围绕PD的遗传发病机制、早期诊断及干预开展了系列研究，获得了显著成果。1.研发建立分子诊断与分型技术和平台，发现并证明与国人家族性PD致病相关基因发生频率和散发性PD相关风险基因位点86个；发现并证明了PD发病机制中存在“双基因遗传”模式；发现并证明PD风险基因交互作用和累加作用模式，并建立PD发病风险预测模型；在14家三甲医院应用与推广，完成了七万余例次分子诊断与分型，诊断3000余人。2.快速动眼期行为障碍（RBD)、嗅觉障碍、便秘和抑郁是PD最常见的非运动症状，而突触核蛋白（α-Syn)过表达和异常聚集以及多巴胺神经元丢失是PD病理性特征。课题组研发了适合国人的RBD临床筛查问卷、节律相关基因和嗅觉测试卡等检测技术；建立了血液α-Syn诊断技术，其诊断PD特异性和敏感性均在85%以上；利用脑功能核磁阐明了PD运动自动化障碍的神经机制和运动神经网络的代偿机制，提出PD从临床前期到临床期的变化模式，其临床预测正确率超过90%；应用多巴胺转运体探针发现不同基因携带者显像存在差异，并能发现前驱期高危患者。围绕PD相关基因、突触核蛋白、嗅觉、运动检测等技术和试剂盒获得20余项专利授权；从临床和万人社区老年人群中筛选出PD相关基因易感人群（LRRK2 1200例，SNCA3500例，GBA250例），以及PD临床前驱期高危人群(RBD200例，嗅觉障碍500余例)等。3.发现并证明脑深部刺激丘脑底核背旁侧是治疗PD和异动症的最佳部位；证实高频电针（100Hz)能够增强神经营养因子表达、抑制免疫炎症和氧化应激达到临床治疗PD的效果；建立了携带LRRK2基因突变的PD病人特异的iPS细胞，实现了LRRK2基因的靶向矫正，通过iPS细胞疾病模型揭示神经干细胞的渐进性退行是PD的新型表型，筛选获得针对LRRK2基因突变的可能的治疗药物（Nature发表)；证明iPS细胞可以改善PD猴模型的行为障碍。率先开展基底节核团毁损和脑深部刺激术（DBS)，手术量均超过600侧，已治疗五千余例患者，成为全球最大的诊疗中心。4.自主开发了基于云端的临床信息管理系统，并推广应用；与美国苹果公司合作开发“ResearchKit”APP用于检测PD运动症状；作为亚太区唯一代表参与制定国际运动障碍协会（MDS)“MDS帕金森病临床诊断标准”、“MDS前驱期帕金森病研究标准”，主持或参与制定多项中国PD运动障碍疾病相关诊断、治疗指南（或专家共识）。

成果简介：中国在蛋白质动态学研究中发展了一系列高精度、高灵敏度、应用普适度高的新技术新方法，不仅能够在体外对蛋白质的动态构象进行准确表征，还能捕获并研究活细胞水平的蛋白质动态特征。研究揭示了以泛素、多聚泛素为代表的几类重要的蛋白质体系的动态构象及其对应的生物学功能机制；系统揭示了细胞自噬相关蛋白在活细胞的结构和动态过程；在活细胞水平解析了离子通道蛋白的门控机制。（1）发展了一系列高性能顺磁探针，并整合多种技术手段研究蛋白质动态学。（2）发展了在活细胞水平研究蛋白质动态结构的一系列创新方法。（3）发展蛋白质复合体的表达纯化技术，应用冷冻电镜解析了若干高度动态蛋白质复合物的结构并揭示其功能。（4）在活细胞水平系统揭示了细胞自噬相关蛋白的结构和动态过程以及离子通道蛋白的门控机制。

成果简介：铁是机体代谢必需的重要微量元素，它参与了细胞内许多重要生理生化过程。铁代谢异常诱发的氧化应激可造成神经细胞损伤进而引发多种神经系统疾病的发生、发展，如帕金森病（PD）和阿尔茨海默症（AD）等。因此阐明PD、AD致病因素是否通过调节铁代谢-氧化应激信号通路，发现新的保护神经细胞损伤的分子靶点和绿色、安全、高效的天然药物，对于神经系统重大疾病的预防和治疗具有重要的理论和现实意义。该项目以制备PD模型的6羟多巴胺（6-OHDA）、制备AD模型的Aβ为神经毒剂，系统研究了线粒体铁蛋白（MtFt）、天然抗氧化剂通过调控铁代谢-氧化应激实现保护神经细胞损伤的作用及其机制。在国际上首次研究了线粒体铁蛋白（MtFt）通过调控铁代谢-氧化应激途径实现对神经细胞损伤的保护作用及其机制，揭示了MtFt通过调控线粒体与细胞质之间的铁平衡，抑制由6-OHDA和Aβ诱发的神经细胞自由铁池增高引起的氧化应激加强，维系神经细胞内的氧化还原平衡，发挥对神经元的保护作用。阐明了MtFt通过抑制氧化应激诱导的细胞凋亡通路的关键信号分子，维持线粒体的正常功能，实现对神经细胞损伤保护的重要机制。从而确定了MtFt是预防和治疗PD、AD等神经系统重大疾病的关键分子靶点，为该类疾病的预防和治疗提供了新的策略。不论是铁过载还是其他原因引起的氧化应激增强，都与神经细胞损伤关系密切，因此发现有效清除自由基降低氧化应激的天然、绿色、高效的天然药物并揭示其作用机制就显得极为重要。该研究首次阐明了：绿茶提取物茶多酚、茶氨酸发挥抗氧化作用的机制，是通过调控ROS-NO途径，NMDA受体受体途径，抑制氧化应激，保护由6-OHDA和APP诱导的细胞凋亡，预防PD、AD的发生。发现并证实，天然抗氧化剂AC11通过抑制由6-OHDA诱导的氧化应激，清除羟自由基，降低线粒体膜电位，维持线粒体功能稳态起到神经保护作用。该项研究不仅填补了茶多酚、茶氨酸、AC11等天然产物预防和治疗PD、AD等重大神经系统疾病的理论空白，还为这些天然提取物的进一步应用提供了重要的实验证据。发现并阐明膜铁转运辅助蛋白（hephaestin）、铜蓝蛋白在大鼠老化过程中的相互关系，指出二者对维持脑铁稳态和氧化应激至关重要，为进一步认识铁代谢紊乱与神经退行疾病的发生和发展奠定了理论基础。该项目共发表论文19篇，经省情报研究院检索，其中SCI收录论文10篇，他引186次。8篇代表性论文，影响因子大于7的4篇，最高达10.255，总影响因子42.984，被SCI杂志引用148次，他引140次，单篇最高他引58次。常彦忠教授和赵保路研究员应著名国际杂志《Cell Mol Life Sci》（SCI, IF:5.808）、《Front Pharmacol》（SCI, IF:3.802）、《Mol Neurobiol》（SCI，IF:5.137）等邀请撰写了5篇综述性论文。常彦忠教授被选为中国生物物理学会自由基生物学与自由基医学专业委员会秘书长。在2015举办的国际铁代谢学术大会上，应邀主持神经系统铁代谢分会场并做会议报告。2016年被《Cell Mol Life Sci》（SCI, IF:5.808）编辑部聘为顾问(Advisory Board Member)。得到了国内、外学术界广泛关注和认可。

成果简介：自噬是当今生命科学的前沿研究领域之一，是一种由溶酶体介导的降解途径。自噬可以协助细胞应对胁迫环境。生理条件下，自噬可以降解蛋白质聚集体和受损的细胞器，来维持细胞及机体的稳态平衡。自噬异常会导致神经退行性疾病等多种疾病的发生发展。先前对自噬分子机制的研究主要集中在酵母和体外细胞系中，项目组开创性地建立了以线虫为模式生物的多细胞生物自噬研究体系，极大地推进了人们对多细胞生物自噬过程的理解。 主要科学发现如下：1.揭示了多细胞生物自噬的分子机制和新的调控机理：发现线虫胚胎发育过程中多种蛋白聚集体被自噬选择性降解，建立了多细胞生物自噬研究体系；鉴定了多个多细胞生物特有的自噬基因；发现了一类新的受体支架蛋白可以提高自噬降解效率；揭示了线虫自噬同源基因在降解蛋白聚集体中的不同功能；阐明了蛋白质翻译后修饰对自噬降解效率的调控方式。这些成果极大的推进了多细胞生物自噬分子机制的研究。项目组还建立了以线虫为研究发育过程中自噬活性调控机理的模型；发现细胞可以感受营养状态，通过调节SNAP-29蛋白的糖基化修饰来调控自噬小体与溶酶体的融合，进而改变自噬活性。项目组的这一发现揭示了一个全新的通过调节自噬小体成熟来调控自噬活性的新节点。2.揭示了自噬缺陷与多种神经退行性疾病病理特征的关系：项目组构建了多个利用在线虫中鉴定的多细胞生物特异自噬基因的敲除小鼠，发现自噬异常会导致神经细胞的选择性降解。如，Epg5缺失引起特异性运动神经元缺失，呈现出肌萎缩性脊髓侧索硬化症的表型，即“渐冻症”的症状；Epg6基因缺失导致认知功能的缺陷。人类遗传学分析表明EPG5突变会引起Vici syndrome疾病，EPG6/WIPI4突变可引发SENDA神经退行性病症。项目组构建的小鼠模型表现出人类相关疾病的多种症状，这些研究表明基于线虫和小鼠的研究对阐明自噬异常在相关疾病的发生发展中的作用有重要意义。项目组经过十几年的研究，以通讯作者发表SCI论文39篇，如Cell(两篇)、NCB、Mol. Cell(两篇)、Dev. Cell和JCB(两篇)等。SCI论文他人引用1002次，十篇代表论文他引250次，被国际同行在Cell和NCB等杂志专文评论，高度赞扬其工作的重要性。项目组负责人是自噬领域的领军人物之一，以大会主席身份多次组织自噬国际会议，并担任自噬顶级杂志Autophagy的副主编及EMBO reports、JCS及JBC等期刊的编委，还在国内外学术会议上作特邀报告28次，在自噬领域具有广泛的国际影响力。

成果简介：研究内容：鱼类生境中存在多种病原微生物，而其早期胚胎免疫系统发育不全，导致胚胎死亡率很高。这给鱼类养殖业造成重大的经济损失，已成为世界性问题。因此，鱼类母源性免疫研究既具有重要的理论意义，又具有广泛的应用价值。过去16年,该项目围绕鱼类生殖相关蛋白卵黄蛋白原(Vg)及其衍生的卵黄蛋白免疫功能以及母源性免疫这一主题，开展系统研究，发现了Vg和卵黄蛋白的免疫新功能，阐明了鱼类母源性免疫规律，取得了比较系统的具有原创性的成果。科学发现点：1.在国内外发现并报道Vg免疫新功能，揭示了其作用机制。Vg不仅是模式识别分子可以与细菌结合，而且是效应分子可以直接杀灭细菌，还是调理素可以促进巨噬细胞对细菌的吞噬作用；在体内，Vg参与急性期炎症反应。同时，还证明鲤鱼以及无脊椎动物文昌鱼的Vg也具有类似免疫作用，说明Vg行使免疫功能具有普遍性。这一发现第一次把卵黄蛋白原与免疫作用联系起来，被认为具有“原始创新性”。2.首次报道鱼类高磷蛋白是一种母源性免疫因子，具有抗菌和抗病毒的新功能。发现高磷蛋白可以保护胚胎免受病原菌侵袭，并揭示其C末端55个氨基酸作用至为关键；还发现鸡高磷蛋白也具有抗菌功能。这是一个全新的发现，改变了传统认为的卵黄蛋白只是胚胎营养物质的认知。3.首次建立起胚胎补体活性分析方法并成功应用于鱼类胚胎补体活性测定，发现替代补体途径参与鱼类胚胎免疫保护，并证明补体因子C3和fB等可以从亲代传递给子代（胚胎)。还发现替代补体途径同样参与无脊椎动物文昌鱼胚胎的免疫保护，说明补体参与胚胎免疫保护具有普遍意义。4.证明亲代适应性免疫关键分子IgM可以传递给子代，且为子代提供免疫保护，用确凿的证据证明了前人有关“鱼类卵子中IgM来自母体”的推测。新近，项目负责人还发现几丁质酶和MBL等都是鱼类新的母源性免疫因子，对胚胎有保护作用（Dev Comp Immunol2013，40：28-34; 2014, 46:314-22; 489-98)。科学价值：卵黄蛋白原及其衍生产物卵黄蛋白免疫新功能的发现，拓展了鱼类先天免疫研究范畴；鱼类免疫因子的亲子传递规律以及对子代保护作用的阐释，丰富和提升了对母源性免疫规律的认识，对提高鱼类育苗成活率具有现实指导意义，并对同属脊椎动物的人类自身的母源性免疫研究也有启发与借鉴作用。同行引用和评价：成果形成20篇密切相关论文，被Curr Biol、PLoS Biol和PLoS Genet等SCI期刊文章他引343次，其中8篇代表性论文被SCI期刊文章他引224次，包括被著名鱼病学家K. Buchman和Fish & Shellfish Immunology主编C.J. Secombe引用；成果曾获教育部自然科学一等奖，被国外学术同行誉为是“新发现”（new findings)、“新观察”（novel observations)和具“原创性”（novelties),被Sci Signal编辑选中撰文推介，被国际权威在6本外文专著和14篇外文综述中引用，成为美、英等国学者后续跟进研究立项依据的重要参考；应邀撰写英文综述2篇，受邀在国内外学术会议作大会或分会报告10余次，产生了广泛国际影响。

成果简介：二十一世纪以来,由于蛋白质科学研究更为深入,传统的生物学研究手段已经不能满足蛋白质科学中诸多前沿课题研究的需要,因此,使用化学小分子作为工具解决生物学问题的化学生物学方法逐渐被应用到该研究中。该项目主要利用基因密码子扩展技术,在目标蛋白质的特定位点引入具有特殊物理、化学和生物学特征的非天然氨基酸,打破传统位点特异性突变方法的局限,扩展活体中合成、标记及控制蛋白质的能力,研究蛋白质科学研究中的重要科学问题。经过五年的潜心钻研,项目团队建立并完善了对非天然氨基酸特异性识别的氨酰tRNA合成酶的高通量筛选系统,合成了丙烯酰赖氨酸、咪唑酪氨酸及吡唑酪氨酸等非天然氨基酸三十余种，筛选得到了对非天然氨基酸特异性识别的氨酰-tRNA合成酶，实现了将这些非天然氨基酸高效定点特异插入到蛋白质中,得到了多种功能蛋白质。研究发现：在蛋白质特异位点引入具有金属离子结合能力的非天然氨基酸，可以模拟细胞色素c氧化酶、细胞色素c亚硝酸盐还原酶等活性中心含有翻译后修饰的金属酶，通过研究其催化机理，拓展其功能，获得了有实际应用价值的酶催化剂，为设计金属蛋白提供新的策略和手段，并有望在生物能学中获得应用。首次发现引入HqALa的荧光蛋白发射波长均红移30nm左右，得到了具有最红发射波长的绿色荧光蛋白的类似蛋白质。这些突变体将能作为体内成像研究的标记物，增加探测的灵敏度，进而进行深层组织成像或者作为荧光能量共振转移传感器。将具有光点击活性氨基酸引入到蛋白质的特定位点，可以实现时空可控的蛋白质高精度标记，对传统的蛋白质荧光标记方法进行有效补充，成为活体中生物大分子荧光标记的常规技术。在酪氨酸激酶活性中心编码氟代酪氨酸，利用19F核磁共振研究激酶激活环的自身磷酸化，构象变化及活性调控机理，为酪氨酸激酶的调控机理研究及抗肿瘤药物的筛选提供了有力工具。基于以上原创性研究结果连续发表论文20余篇，仅在Angew.Chem.Intl.Ed.和J.Am.Chem.Soc.两种国际权威杂志上就发表10余篇研究论文(含两篇封面和一篇卷首论文)，获得授权专利2项。9篇代表作总影响因子大于97.5，这些工作引起了国内外同行的关注，Faculty of 1000及CEEN等为此专门发表评论，高度评价其科学意义和应用价值。该项目提出的功能蛋白质合成的化学生物学新方法，解决了很多传统研究手段无法解决的生物学问题，获得了多项原创性成果，王江云研究员被应邀出席国际会议并做大会或特邀报告，得到了国际同行的普遍认可。

成果简介：该成果属于肿瘤学研究领域。肿瘤靶向治疗是继手术、化疗和放疗之后新兴的个体化治疗，疗效好且毒副作用小，已成为肿瘤个体化治疗的热点。据统计，全球最畅销的前10位药物中，抗体靶向药物占据了6席，而中国已经批准的6个抗体药物中，绝大部分是仿制药。因此，发现新靶点是该领域研究的核心问题。成果围绕肿瘤新靶点的发现及应用，开展了10余年不间断的系统研究，取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括：1.利用抗体差导筛选肿瘤靶分子的新策略（发明专利ZL01136092.5),发现并鉴定了多个肿瘤靶分子；通过500余例临床标本的验证，发现几乎在所有的肿瘤血管都高表达CD146分子，发现CD146是三阴性乳腺癌高转移及预后差的标志分子，因此，提出CD146是肿瘤新靶点，并被国际同行称为新发现。2.发现CD146具有膜受体功能，特别是作为最重要促血管生成因子受体VEGFR2的共受体，参与VEGF诱导的促肿瘤血管生成的过程，为靶向VEGF和CD146的联合治疗策略奠定了理论基础；揭示了CD146促肿瘤细胞侵袭的作用机制，在促肿瘤血管新生及转移方面发挥着重要作用。3.围绕新型靶分子CD146,研制了结合CD146不同表位的抗体库，为靶向CD146的药物设计提供了精确的位点；发展了以CD146为靶标的肿瘤治疗新策略，鉴定出了CD146发挥受体功能的重要结构域，并以此为基础设计出了具有抑制肿瘤的治疗性抗体，完成了该抗体的人源化及临床前研究。该结果共发表研究论文30余篇，其中包括Blood、PNAS、NatureCommunications等国际权威期刊，其中10篇代表性论文的总影响因子为63.602,他人引用77次；获授权专利10余顶，其中2顶完成了成果转化。提出的CD146肿瘤血管新靶点及其受体功能等新概念，得到国内外同行的认可和实验征实，并作为最初的实验证据被该领域广泛引用。成果曾经多次代表中国原创性新靶点及其肿瘤治疗性抗体应邀出席国际抗体会议并做邀请报告，还通过了国际著名抗体药物研发机构MRCT长达2年的严格考验，最终认为CD146靶点新颖，其抗体的作用机理明确，并签署合作协议。这也是MRCT历史上首次选择中国发现的新靶点，合作开发人源化肿瘤抗体药物。

成果简介：该项目集中研究冠状病毒的致病机制。发现冠状病毒逃逸天然免疫反应、建立感染的新机制，揭示包括SARS冠状病毒（SARS-CoV)在内的急性病毒性感染“炎性因子风暴”的普适性调节新机制。科学发现点：首次提出T细胞是抑制SARS～CoV等冠状病毒炎性因子风暴所必需的。冠状病毒感染激活天然免疫细胞炎性反应，其程度受T细胞的严格控制，但这一过程不依赖于T细胞受体（TCR)。TCR与抗原互作，决定T细胞的分化和发育，及其病原清除功能。T细胞在进化中保留了TCR非依赖的天然免疫细胞的功能，且是控制天然免疫炎性反应所必须的。因此，该成果提出T细胞的天然免疫系统新属性，免疫系统分化与进化的新概念。该新理论在许多其他病毒感染、自身免疫疾病中被证明，被广泛接受和运用。首次阐述T细胞数量控制SARS急性炎性反应的免疫病理新机制。T细胞需要直接接触巨噬细胞，抑制冠状病毒的急性炎性反应。更重要的是，T细胞数量与炎性细胞反应呈反相关，足量的T细胞是有效控制炎性因子水平的根本保障。因此，该成果指出，T细胞频数下降，可能是SARS～CoV等高致病性病毒感染导致的炎性因子风暴的免疫损伤机制。发现SARS～CoV逃逸天然免疫防御的信号传导新通路。与其它急性病毒性感染一样，SRAS-CoV首先要克服天然免疫的防御。冠状病毒非结构蛋白Nsp3编码的去泛素化酶（DUB),既抑制宿主细胞的I型干扰素基因转录因子（IRF3)的泛素化激活，还抑制IRF3上游的激酶TBK1的泛素化活化，从而有效定点“打击”宿主的抗病毒干扰素系统。病毒利用DUB主动逃逸宿主天然免疫的新机制，后在许多病毒感染中引证，DUB可能是研制抗病毒新药的重要靶点。科学价值：该成果是中国冠状病毒致病机制系统研究代表成果之一，并在病毒性炎性反应理论上有重大突破。该成果首次发现冠状病毒去泛素化酶是逃逸I型干扰素防御的保守机制。首次揭示T细胞作为天然免疫样细胞在炎性反应稳态的建立与维持中的重要功能，以及这种稳态失衡与SARS重症病理损伤的关系。相关机制和理论为诸多重要的发现提供了理论依据，并被很多重要病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症等临床病理学研究验证。同行引用及评价：该成果受到学术界的广泛关注和Nature、Nat Med、Nat Immunol等主流期刊高度评价。六篇代表性论文被专门评述、他引次数340次。

成果简介：光合作用是地球上最为重要的化学反应之一。绿色植物、藻类和蓝细菌通过光合作用利用太阳能，将二氧化碳和水转化为有机物并释放出氧气。光合作用的产物是包括人类在内的绝大多数生命体赖以生存和繁衍的物质基础。全球范围内正面临着日益严重的能源危机，光合作用机理的研究对于未来开发可再生的清洁能源具有重要的理论和战略意义。人工模拟光合作用的首要前提是深入了解和揭示光合作用的分子机理，而解析参与光合作用膜蛋白色素复合物的结构与功能是达到这一目标的关键一步。主要研究内容：该项目以高等植物光合作用体系中负责光能捕获的主要捕光天线复合物LHC-II为研究对象，通过X-射线晶体学方法解析其高分辨率的晶体结构，并深入分析其发挥高效捕光功能的结构基础。LHC-II具有多重生物学功能，这些功能包括光能捕获、高光下对植物的光保护作用、光合状态转换过程以及介导叶绿体基粒类囊体膜的垛叠。LHC-II高分辨率结构的解析将有助于揭示这一系列重要生物学过程的分子机制，促进光合作用机理研究和人工模拟光合作用研究的进展。项目的主要内容包含如下三部分：1．采用X-射线晶体学方法解析光合膜蛋白LHC-II的三维结构，分析色素分子的空间排布规律和相互作用，揭示其发挥功能的结构基础。2．膜蛋白的分离及晶体结构解析是国际结构生物学领域的难点和重点，通过该项目的实施，探索和优化膜蛋白三维结晶的方法，总结膜蛋白结晶的规律。3．研究捕光蛋白LHC-II在不同状态下的光谱特征及其所参与光保护过程的分子机理。主要科学发现和价值：在国际上率先完成了菠菜主要捕光蛋白复合物LHC-II的高分辨率晶体结构解析工作，研究成果作为国际权威学术期刊《Nature》的封面主题论文发表(2004)，该项成果被两院院士评为“2004年中国十大科技进展”。测定像LHC-II这样的膜蛋白复合体的晶体结构，是国际公认的高难课题，也是一个国家结构生物学研究水平的重要标志。项目的完成填补了国内在膜蛋白晶体结构研究领域的空白。首次发现了一种新型的膜蛋白三维结晶。膜蛋白LHC-II在该晶体中的堆积方式完全不同于已知的l型和II型膜蛋白晶体，是一种全新的膜蛋白结晶类型，将其命名为III型膜蛋白晶体。这一发现是膜蛋白结构生物学研究领域的一个创新点。对LHC-II参与的植物光保护的机理进行了深入探索，提出了一个基于结构的光保护分子机理的模型，并论述了植物如何在光胁迫条件下通过LHC-II的调节作用对多余光能进行耗散以实现光保护。研究成果为最终阐明非光化学淬灭的分子机制提供了重要的结构与功能数据。研究成果发表后得到了国际同行的高度评价和大量引用，至今共被引用了711次，其中一篇代表性论文单篇的他引数达683次，被公认为光合作用和膜蛋白结构生物学研究领域的一个里程碑。专业领域的引用文章发表在《Nature》、《Science》和《Annu．Rev．Plant Biol,》等国际顶级学术刊物上。

成果简介：该项目属于肿瘤学研究领域的前沿。肿瘤靶向治疗是继手术、化疗和放疗之后新兴的个体化治疗，因其疗效好且毒副作用小，已成为肿瘤个体化治疗的热点。根据2012年的统计报告，在全球最畅销的前10位药物中，抗体靶向药物占据了6席，年销售额高达403亿美元，而中国已经批准的6个抗体药物中，绝大部分是仿制药。因此，发现新靶点是该领域研究的核心问题。该项目围绕肿瘤新靶点的发现及应用，开展了10余年不间断的系统研究，取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括：发现CD146是肿瘤新靶点，并被国际同行称为新发现；发现CD146是细胞膜受体，特别是作为最重要促血管生成因子受体VEGFR2的共受体，在促肿瘤血管新生及转移方面发挥着重要功能；发展了以CD146为靶标的肿瘤治疗新策略，鉴定出了CD146发挥受体功能的重要结构域，并以此为基础设计出了具有抑制肿瘤的治疗性抗体，完成了该抗体的人源化及临床前研究。上述原创性研究结果连续发表研究论文共30余篇，其中包括Blood, PNAS，Nature Communications等国际权威期刊，获得授权专利10余项，其中2项完成了成果转化。这些工作引起了国内外同行的关注，国际Faculty of 1000及Blood杂志等为此专门发表评论，高度评价其科学意义和应用价值。该项目提出的CD146肿瘤血管新靶点及其受体功能等新概念，得到国内外同行的认可和实验证实，并作为最初的实验证据被该领域广泛引用。这些重要发现使得CD146从默默无闻发展为当今肿瘤学研究的热点分子。该项目曾经多次代表中国原创性新靶点及其肿瘤治疗性抗体，应邀出席国际抗体会议并做邀请报告。同时，该项目还通过了国际著名抗体药物研发机构MRCT长达2年的严格考验，最终认为CD146靶点新颖，其抗体的作用机理明确，并签署合作协议。这也是MRCT历史上首次选择中国发现的新靶点，合作开发人源化肿瘤抗体药物。

成果简介：该成果全面深入阐述了宿主抗病毒效应因子锌指抗病毒蛋白(简称ZAP)的抗病毒功能和作用机理，丰富了人们对病毒与宿主相互作用机制的了解，为开发新的抗病毒策略提供了思路和理论依据。主要发现点有：1.ZAP是具有特异性抗病毒功能的宿主抗病毒因子，能够抑制艾滋病病毒和埃博拉病毒的复制。2.ZAP特异性结合病毒mRNA并招募细胞内mRNA降解机器促进病毒mRNA的降解，同时，ZAP利用p72招募宿主细胞的脱帽酶脱去病毒mRNA上具有保护作用的帽子结构。3.ZAP主要功能区的晶体结构分析表明，ZAP表面由碱性氨基酸组成了一个带正电荷的RNA结合面，以二聚体形式发挥抗病毒功能。该成果的6篇代表性论文发表在Science等杂志上，得到病毒学和细胞生物学领域的广泛关注和认同，部分内容在NatureChina作为研究亮点作了介绍。

成果简介：该成果属于医疗卫生领域，主要创新包括：建立了负性富集、新型荧光纳米材料多色标记、集成细胞形态学——表面标志——染色体倍体分析等多维鉴定技术的外周血CTC检测新方法；发现annexinA2、cytokeratins、stathmin、TGM2等消化肿瘤标志分子为鉴定上皮来源外周血CTC奠定基础；建立集成细胞形态学-表面标志-染色体倍体分析在消化道肿瘤的多维鉴定技术；建立了具有自主知识产权的基于新型荧光纳米材料多色稳定荧光细胞标记技术；临床应用，检测526例肿瘤患者外周血CTC,胰腺、肝和食管癌外周血CTC检出率分别为69.2%、96.0%和79.6%。成果发表论文34篇，SCI论文19篇，总影响因子116,单篇最高影响因子14.829,他引579次。培训专业技术人员235人。外周血CTC检测新方法已在全国多家医院推广应用，为早期发现和监测肿瘤复发转移提供技术支撑，产生较大社会效益。

成果简介：病毒感染引发的各种疾病对人类的健康和生命安全构成极大的威胁。宿主的天然免疫系统是抵御病毒入侵的第一道防线，在抗病毒感染过程中发挥关键作用。过去20多年的研究表明，天然免疫系统通过一类模式识别受体识别病毒保守组成成分（特别是核酸)，激发细胞内复杂的信号转导过程，激活转录因子NF-kB和IRF3,从而介导I型干扰素和炎症因子如TNFa、IL-ip等的表达。I型干扰素与炎症因子等通过进一步诱导下游蛋白的表达，引发抗病毒天然免疫与炎症反应。自2001年第一个识别病毒核酸的模式识别受体受体TLR3被报道以来，抗病毒天然免疫与炎症反应的研究迅速成为生命科学与医学领域的研究热点。模式识别受体对病毒核酸的识别、介导的信号通路以及相关的调控机制等成为亟待解决的重大科学问题。该项目围绕抗病毒天然免疫识别、信号转导与调节进行了系统和深入的研究，在三个方面取得了重要的原创性成果：1)发现了一系列参与病毒核酸识别与信号转导的关键蛋白（如MITA,WDR5等），阐述了这些蛋白参与转录因子NF-kB和IRF3活化并介导I型干扰素和炎症因子诱导表达的信号转导机制；2)鉴定了多个抑制病毒诱导I型干扰素表达的蛋白（如RNF5, ISG56，DAK等)，阐述了多种抗病毒天然免疫的负调控机制；3)解析了炎症因子TNFa和IL-ip诱导NF-kB活化与调控的分子机制，发现TRIM8、RBCK1等蛋白调控TNFa或IL-ip诱导的信号转导通路并阐明了这些蛋白的功能机制。这些研究成果推动了对抗病毒天然免疫信号转导和精细调节机制的了解，为诠释宿主如何抵御病毒感染提供了重要的基础知识，为了解病毒诱导的炎症反应和自身免疫疾病的机制提供了重要的线索，同时也为抗病毒药物和疫苗研发、抗炎症和自身免疫疾病药物研发提供了潜在的分子靶标。该项目的20篇核心论文均发表在有重要国际影响力的期刊上，包括Immunity(3）；PNAS(4),Cell Res(3),JBC(4),J Immunol(1)等。这些论文共被Cell、Nature、Nat Rev Immunol等SCI期刊他引756次，8篇代表性论文被SCI他引499次，单篇最高他引248次。该项目成果得到天然免疫领域权威专家的高度评价，多篇论文被国际论文评估机构Faculty of 1000推荐或被Nature China杂志选为研究亮点。在项目执行过程中，项目完成人舒红兵被增选为中国科学院院士、应邀在天然免疫领域重要国际会议做大会特邀报告、获得中国细胞生物学会杰出成就奖等奖励和荣誉；钟波、李颖分别获得全国百篇优秀博士学位论文奖；王延轶入选中组部青年拔尖人才计划、获得国家自然科学基金委杰出青年基金；钟波入选中组部青年千人计划。该项目获得2014年度教育部自然科学一等奖。

成果简介：颗粒溶素属于脂结合蛋白SAPLIP家族，颗粒溶素和穿孔素联合使用可以杀灭很多细胞内的病原体。然而对颗粒溶素的抗肿瘤作用尚未阐明。课题组已成功表达纯化了具有活性的颗粒溶素，研究表明颗粒溶素引起的细胞死亡不具典型的凋亡特征，没有典型的核浓缩及DNA双链断裂。课题组定义为颗粒溶素介导的是一种介于典型凋亡和典型坏死之间的坏死型凋亡(necropotosis)。颗粒溶素作用于肿瘤细胞后，发现与凋亡有密切关系的蛋白Bid被切割，并且组织蛋白酶CathB的抑制剂及下调表达CathB都抑制了颗粒溶素引起的Bid减少，说明释放至胞浆的CathB切割了胞浆中的Bid。Bid野生型细胞比Bid敲除细胞对颗粒溶素更为敏感。因此，颗粒溶素导致溶酶体中组织蛋白酶CathB的限量释放，表明溶酶体参与了颗粒溶素介导的细胞死亡。课题组研究表明颗粒溶素能进入肿瘤细胞溶酶体并使溶酶体中的CathB逐步释放至胞浆，释放至胞浆的CathB会切割胞浆中的Bid形成tBid，tBid破坏线粒体膜，促使Cyt.c及AIF等从线粒体中释放出来，引起细胞凋亡。课题组还发现颗粒溶素与颗粒酶M具有协同促进肿瘤细胞凋亡的作用，因此，也探究了颗粒酶M介导肿瘤细胞凋亡的机制。发现颗粒酶M引起的细胞凋亡能被caspase抑制剂所抑制。在颗粒酶M引起caspase的级联活化过程中，caspase-3、caspase-8和caspase-9都被活化。证明caspase-8在颗粒酶M介导的caspase级联活化过程中发挥了起始者的作用。颗粒酶M能够切割FADD形成tFADD，切割位点是196位的甲硫氨酸。tFADD自身具有很强的相互作用，能形成比全长的FADD更加高聚的结构。而这种聚集的tFADD能够活化caspase-8，从而介导了颗粒酶M引起的caspase依赖的细胞凋亡。IAP家族成员Survivin与XIAP等是caspase的生理性抑制剂，课题组发现颗粒酶M能够切割Survivin，Survivin的水解促进了Survivin-XIAP复合体的降解，从而释放了caspase的活性。通过上述研究，课题组揭示了颗粒溶素引起细胞死亡的特征及确切的分子机制，并探明了其协同作用的颗粒酶M介导肿瘤细胞凋亡的分子机制，这些机制的揭示将为肿瘤的免疫治疗提供理论基础。

成果简介：动物通讯(comnlunlcation)足动物之间所有社会关系建立的基础。声通讯是昆虫与脊椎动物特有的行为，是动物进化的重要标志。声通讯进化的起因是动物靠声音逃避捕猎(种群求生)和靠声音求爱(种群繁衍)。昆虫声通讯始于3亿年前石炭纪，进化最高的蝙蝠声纳系统产生于0.5亿年前始新世。动物声通讯及人类言语进化之谜，一直令科学界感兴趣。绝大多数雄蛙发出种属特有的叫声，叫声模式刻板，频谱窄(约0.1-5kHz)。成年蛙的空气声听觉良好，可听声频率范围较窄(约50-3500Hz)，求偶行为简单。因此，蛙是研究声通讯的神经行为学模式动物之一。夜行动物凹耳蛙(Odorranatormota)栖居在嘈杂的山涧溪流附近，雄蛙鼓膜凹陷成一外听道。雄蛙叫声多样，含超声组分，宛如鸟鸣。Fengetal(2002)认为凹耳蛙的复杂叫声是“发声表演”(vo-calacrobatics)；Narinsal.(2004)不清楚凹耳蛙能否听得见叫声的高频和超声组分。1.主要研究内容：1)凹耳蛙叫声的生物学意义；2)凹耳蛙听得见高频叫声吗？3)环境强噪声对凹耳蛙求偶行为的影响；4)凹耳蛙的声通讯系统有“创新”吗？2.科学发现点：1)发现凹耳蛙是第一个用超声通讯的非哺乳类脊椎动物，可听频率上限到34kHz；2)发现雌蛙在排卵前发出高频求偶短声，是雌蛙求偶展示的关键部分，吸引雄蛙前来抱合。这是在噪声中高效、经济、普适的新求偶方式；3)回放雌蛙叫声，发现雄蛙有高精度趋声能力。定位精度可与仓枭、大象、海豚和人媲美；4)发现雄蛙能主动关闭咽鼓管，增加高频听力灵敏度，提升低频反应阈值；5)发现雄蛙的听觉结构特殊：鼓膜深陷成耳道，起共振作用；鼓膜薄(似蝙蝠)；中耳骨细、短；咽鼓管能主动关闭等，这些特征均有助于高频听觉。反映上述科学发现的代表性论文在《Nature》发表2篇(2006，2008)，在PNAS发表1篇(2008)，研究方法在《NatureProtocols》网上发表(2008)，初步研究结果于2005年发表。3.科学价值：该项目一系列创新发现证实，“凹耳蛙是第一个用超声通讯的非哺乳类脊椎动物”，这是进化生物学(通讯与物种形成)领域一项重要发现(参见引文Nature467，159-160，9Sept2010)。项目完成人提出并证实的“凹陷的鼓膜在高频听觉敏感性方面起关键作用”，“凹耳蛙产生并感知高频声通讯信号，是对强背景噪声的适应”，“凹耳蛙独立进化了高频声通讯系统”等理论观点，具有重要的科学意义。这些发现为探索蛙叫声多样性、耳道起源、高频听觉机理等奠定了科学基础，推动了学科发展。4.同行引用及评价：核心论文9篇，有5篇被SCI-E收录；5篇代表性论文总引106次，其中SCI他引63次；CSCD他引10次，引用文章发表在《Nature》，《PNAS》，《BMCBiology》，《ProcRSocB》等刊物上，肯定这些重要发现是蛙声通讯行为及听觉研究领域的一个里程碑。

成果简介：该项目发展和优化了表观遗传相关的冷冻电镜制样、高通量数据采集以及图像处理技术和方法，为表观遗传学的研究构建了一个高精度冷冻电镜结构解析平台。成功建立了一个核小体和染色质的体外重建平台，从真核细胞中提取和纯化了较为均一的染色质，并对这些染色质结构进行了电子显微成像和三维重构。同时，成功获取和纯化了一批组蛋白修饰和染色质重塑相关复合物并对其中一些复合物进行了近原子分辨率的冷冻电镜三维重构。受该项目资助，在高水平学术期刊上发表论文5篇(其中SCI收录3篇，PNAS2篇)，培养和建立了一个以青年学术骨干及博士、硕士研究生为主的研究团队，推动了冷冻电镜，特别是电子断层成像技术在表观遗传学领域的发展。

成果简介：该项目从自主创立的“大范围首先(global-first)”的视知觉拓扑性质检测理论出发，探索以“拓扑性质定义的知觉物体”为核心的认知基本单元的定义，从全新的视角分析和理解视听觉信息处理的瓶颈，为该重大研究计划取得重要突破提供新的思路。为完成上述任务，该项目完成了十余项认知科学实验研究，包括注意预提示实验、视觉运动的MOT(多物体跟踪)实验、注意瞬脱(attentionalblink)实验、视觉搜索实验、视觉掩蔽实验、注意捕获实验、基于物体的数字认知实验、视听觉融合中时间组织实验等等，系统地揭示了选择性注意的本质：注意操作的基本单元是知觉物体，“知觉物体”可以定义为在拓扑变换下保持不变的不变性质；“知觉物体”这个概念的核心含义—在形状改变的变换下仍然保持不变的整体同一性—可以科学准确地描述为拓扑不变性质，比如连通性。同时，课题组还进行了一系列方法学、特别是脑成像技术的研究。该项目在PLoSBiology、PNAS等SCI收录期刊上累计发表二十余篇论文，获国家科技进步二等奖一项，国家专利两项。

成果简介：组蛋白H3K27的甲基化及调控在多细胞生物体的发育和分化、哺乳动物中的X染色体失活、干细胞自我更新等重要过程中起着不可缺少的作用。该项目选取对于组蛋白H3K27的甲基化以及甲基化的识别和调控起决定性作用的PRC2和PRC1两个蛋白质复合物，开展了结构、生化和生物物理特性的研究。同时也开展了核小体与多个以核小体为底物的组蛋白甲基转移酶/酶复合体、去乙酰化酶等的相互作用研究，以及核小体组装机理及染色质高级结构调控等方面的研究。具体的研究进展如下：1)全面开展了H3K27甲基化酶PRC2复合体各亚基的表达尝试及亚复合体的组装工作。特别是针对催化亚基EZH2开展了全面系统的表达筛选及纯化结晶筛选工作；2)完成了人H3K27甲基化识别复合体PRC1主要组分Bmi1-Ring1B-HPH2的重组表达及复合体组装及结晶尝试，完成了核小体的体外重组，并已着手尝试核小体与PRC1复合体的组装；3)针对果蝇中Polycomb复合物的组分Zeste，开展Zeste的DNA结合结构域与DNA序列的共结晶。已经得到稳定的Zeste与DNA复合物，并获得了可衍射至至3.5的晶体；4)完成了组蛋白H3K79甲基转移酶Dot1与核小体复合物的纯化与组装工作；并开展了其他可与核小体相互作用的蛋白质(NCPBP)与核小体复合体的组装及结晶，获得了2个复合体的晶体，其中一个可衍射至3.2。5)在染色质着丝粒区核小体组装机理研究中取得重要进展。解析了组蛋白伴侣HJURP与CENP-A以及组蛋白H4复合体的三维晶体结构。分析了组蛋白伴侣如何特异识别着丝粒区特征组蛋白变体的结构机理。该部分工作发表在2011年的Genes&Dev.杂志上。6)在组蛋白伴侣DAXX对组蛋白变体H3.3-H4的特异识别研究中取得了重要进展。解析了DAXX-H3.3-H4复合体的晶体结构，揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚体并防止组蛋白与DNA非特异性结合的结构基础。该部分工作发表在2012年的NSMB杂志上。

成果简介：肿瘤杀伤蛋白颗粒酶介导的靶细胞凋亡是机体抗病毒和抗肿瘤的主要免疫效应途径。课题组研究发现颗粒酶K介导快速不依赖于Caspase活化的杀伤途径。课题组分离并鉴定了SET复合体各组分，包括SET、HMG2、APE1、Trex1、pp32、VCP、p53、Impalpha1、Impbeta、PP2A、WASH、Pcid2等。这些组分主要包括：负责基因转录功能(如SET、HMG2、pp32等)；负责细胞周期调控和DNA修复功能(如APE1、Trex1、p53等)；以及负责蛋白质修饰和核转移(如Impalpha1、Impbeta、PP2A等)；还有功能尚未确定的新蛋白WASH和P2等。课题组发现SET复合体能与组蛋白H3结合，可抑制组蛋白H3N末端Ser10和Ser28磷酸化修饰。课题组发现SET复合体含有磷酸酶PP2A的活性，通过招募PP2A调节组蛋白H3的磷酸化，提示SET复合体在基因转录调控中发挥重要作用。课题组还发现SET复合体在细胞受到应激或颗粒酶攻击的情况下，能发生由胞质到胞核的核转移等功能。课题组确定了SET复合体中颗粒酶K的作用底物，包括SET、HMG2、APE1、VCP、p53、Impalpha1、Impbeta等,以及非颗粒酶K的生理底物。颗粒酶K通过水解其生理底物，导致细胞凋亡。课题组证实颗粒酶K水解SET、HMG2、APE1等，导致DNA核酶NM23H1释放及DNA修复的破坏；水解VCP，破坏了ER介导的错误折叠蛋白的水解，导致ER应激；水解p53使其形成3分子片断，皆具促凋亡作用；水解Impalpha1及Impbeta核转运复合体，阻止了重要病毒蛋白的入核，从而阻断病毒DNA的复制。发现WASH具有抑制细胞自噬的作用，主要通过招募RNF2降解E3连接酶Ambra1，从而抑制Vps34的活性阻止自噬小体的形成。发现Pcid2在ES细胞自我更新中发挥重要作用，Pcid2通过与EID1的E3连接酶Mdm2竞争结合底物EID1，致使EID1不被降解，从而抑制了p300的HAT活性，继而阻断了分化相关基因的转录，从而维持ES细胞干性。还发现颗粒酶M及颗粒酶H不能攻击SET蛋白复合体，它们通过作用于其特定的底物发挥杀伤作用，解析了颗粒酶M、颗粒酶H及其与底物复合物的晶体结构，阐述了其发挥作用的结构基础。通过该项目的完成，加深对免疫活性细胞杀伤肿瘤机制的认识。