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[成果] 1700450782 广西
TQ9 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:课题的来源与背景:课题来源:该课题来源于广西自然基金课题“耐温耐酸α-淀粉酶高产菌株的选育及其淀粉酶基因在枯草芽孢杆菌中的表达研究(2010GXNSFD013030)”。课题背景:α-淀粉酶能从淀粉分子的内部任意切开α-1,4糖苷键,产生分子量较小的麦芽糊精、葡萄糖及其它低聚糖,在淀粉糖加工业、纺织工业、造纸工业、制药行业、酿酒行业及燃料乙醇生产中被广泛应用,具有相当大的商业价值。市售的淀粉酶最适pH为6.0-7.0,糖化酶的最适pH为4.5左右,两者的作用pH值差异较大,而淀粉原料液的天然pH为4.5-5.0左右。传统工艺淀粉液化后需添加酸来降低pH值后糖化酶才起作用,这样用酸碱反复调节原料液的pH,既增加工艺,又引入外源离子,加重了分离的负担,需要开发适合该生产条件的酸性α-淀粉酶。技术原理及性能指标:技术原理:该课题是从自然界、宏基因组获得多样性的α-淀粉酶,探讨以定向进化、分子设计及两者结合的方法,从非理性和理性两个方面着手对酶进行分子改造,重点解决温度、pH适应性。在非理性方面,利用易错PCR以及DNA shuffling等体外分子进化技术对酶进行定向进化;在理性设计方面,分析酶的三维空间结构,利用能量分析软件对酶中各个氨基酸的能量进行分析,预测对酶活性有重要影响的位点。性能指标:建立一套筛选丁二酸高产菌株的非定向改造及筛选方法,获得具有自主知识产权的丁二酸高产菌株2株以上;获得的突变株关键限速酶酶活明显提高,副产物含量降低20%以上,探索琥珀酸放线杆菌体内进行基因克隆、表达及基因敲除等基因工程技术的条件,为进一步进行定向改造打下基础;过对获得突变菌株菌株进行发酵条件优化,使丁二酸产量达60g/L以上;发表相关学术论文3篇,其中以第一作者发表国内核心论文1篇,其他课题组成员发表2篇,申请相关国家发明专利1项;培养硕士生1名。技术的创造性与先进性:通过该项目的研究工作,课题组在耐酸淀粉酶的改造技术有了较大的提高,掌握了淀粉酶的改造技术,总结出根据蛋白质的pka值和其三维结构B-FACTOR因子来对酶进行理性设计突变的方法并在实验中进行了验证。在酶的结构和功能关系、优良酶以及具有自主知识产权的编码这些酶类的基因的研究取得了较好的进展,建立了比较完善的酶分子改造技术平台。获得的耐酸耐热的α-淀粉酶,其作用温度分别为65℃、75℃,pH由6.0降到5.5,在pH4.0-7.0范围内酶活力保持在80%以上。将改造获得的突变酶基因连接枯草芽孢杆菌表达载体,构建重组表达质粒后导入蛋白酶缺陷的枯草芽孢杆菌中进行表达成功。在该基础上总结出了根据蛋白质的pka值和其三维结构B-FACTOR因子来对酶进行理性设计突变的方法。该项目共发表研究论文8篇,其中6篇国内核心期刊,2篇SCI。申请并获得授权专利1项,培养方面,培养博士1名,硕士2名。有淀粉酶的研究主要集中在菌株筛选及发酵条件优化方面,而通过理性及非理性改造的研究国内较少报道。因此该项目处于国内领先水平。技术的成熟程度,适用范围和安全性:该项目的研究成果还处于实验室小试阶段,主要应用于淀粉质原料发酵产乙醇,无安全问题。应用情况及存在的问题:主要存在近几年石油价格持续走低,已及淀粉质原料成本持续走高,导致生物质能源产品无法与石油基产品竞争,随着石油价格上涨,淀粉质燃料乙醇会强势复苏,该项目产品将具有良好的经济效益和社会效益。历年获奖情况:该项目尚未获得相关奖项。
[成果] 1700440938 浙江
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:首次发现一种新型抗菌肽(细菌素)Plantaricin ZJ008,对金黄色葡萄球菌等致病菌抑制作用显著。筛选获得高产该新型抗菌肽的新菌株Lactobacillus plantarum ZJ008,明确其全基因组序列及与细菌素合成相关的基因簇,并阐明了其杀菌机理。该菌还能同时合成Plantaricin NC8,首次明确其对肠炎沙门氏菌具有显著抑菌作用。建立高密度发酵工艺和直投式发酵菌剂制备工艺,并应用于发酵生牛乳,发酵乳产品质地、风味良好。新型细菌素及菌株在食品工业中具有广泛的应用价值。主要技术性能指标如下:筛选并鉴定1株具有强抗菌作用的乳酸菌新菌株L. plantarum ZJ008,该菌所产小分子量抗菌肽对食源性致病菌金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌有显著抑制作用。细菌素plantaricin ZJ008为首次报道的新型抗菌肽,分子量为1334.77 Da,N端前5个氨基酸为QWGGG。多重耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)对该细菌素敏感,在细菌素plantaricin ZJ008作用下,金黄色葡萄球菌细胞内钾离子全部外泄,细菌膜上形成孔洞导致细菌内容物外泄而死亡。完成L. plantarum ZJ008全基因组测序,解析与抗菌肽合成相关基因簇。该菌还能同时合成细菌素Plantaricin NC8,该项目首次发现Plantaricin NC8对肠炎沙门氏菌抑菌作用显著;Plantaricin NC8通过诱导肠炎沙门氏菌细胞膜通透性增加,胞内离子泄露,致使肠炎沙门氏菌细胞膜破损,内容物外泄,最终导致其死亡。建立L. plantarum ZJ008的高密度培养与发酵工艺,活菌数和细菌素活性分别达到9.9×1012 CFU/mL和3434 IU/mL。确定了冻干工艺和复合冻干保护剂配方(海藻糖1.5%,甘油1.0%,甘氨酸2.5%,麦芽糊精1.5%,脱脂奶10%),冻干菌粉的活菌数为1.20×1012 CFU/g,活性达5000 IU/g以上。冻干发酵剂在常压4℃下保藏3个月中,其活菌数、发酵活力和抗菌性能等均无明显变化。以ZJ008直投式发酵菌剂发酵生牛乳,发酵乳中活菌数达4.2×109 CFU/mL,产品质地、风味良好,贮藏性好,适用于乳制品等发酵食品相关行业。
[成果] 1700390096 青海
TQ9 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:以源于曲霉的内切菊粉酶为研究对象,通过对酶分子的基因同源性、空间结构和催化活性等方面的分析,对其远离催化活性位点和底物结合位点的酶分子基因,进行分子改造,构建基因工程菌;进而构建大肠杆菌或毕赤酵母基因工程菌,系统研究高细胞密度发酵产菊粉酶,优化培养方法。在此基础上,应用于菊粉制备低聚果糖的生物加工过程,具体研究内容如下:菊粉酶基因的分析与评价;基因工程菌表达载体的构建和诱导表达菊粉酶;菊粉酶分子改造;高密度发酵产菊粉酶的研究;菊粉酶应用于低聚果糖的生物加工过程。成果达到国内领先水平。
[成果] 1700451183 广西
TQ9 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:项目来源与背景:项目来源:《食品工业蛋白酶产品高新技术开发及产业化》项目是2012年南宁市科学技术局、南宁市财政局以南科发【2012】50号文件下达的2012年南宁市科学研究与技术开发计划重大专项及项目合同,合同编号:20121005,由南宁庞博生物工程有限公司独立承担。项目背景:生物酶制剂是一种生态型高效催化剂,具有高效、安全、生态和环保等特点,有效带动相关领域技术水平的提高,对应用产业开发新产品、提高质量、节能降耗、保护环境具有重要意义,产生了巨大的社会经济效益,生物酶制剂产业已经成为生物技术领域的最有希望的新兴产业之一。食品工业是国内最大的工业部门,2010年产值达6万亿元,与人民生活息息相关,有营养、口味好,方便快捷是人们对食品的要求。而酶制剂在提高食品品质,改善食品性状,提高可加工性以及功能性食品生产等方面将发挥巨大作用。项目技术原理及性能指标:技术原理:该项目采用菌种帅选与诱变,通过固态发酵工艺,通过冻溶提取、卧式螺旋分离、微超滤、真空冷冻干燥及酶保护等技术,生产食品级蛋白酶产品。主要技术指标完成情况:经过单位及课题组技术人员努力,完成项目各项工作与任务,并取得很大技术突破与创新,生产产品质量好,收率与酶活高,成本低,有较好的经济效益。项目技术的创造性与先进性:成果创造性:项目在米曲霉菌种及毛霉固态发酵工艺上创新。项目在食品生物酶提取、分离等生产工艺与设备上创新。项目在多酶耦合水解上技术创新。项目产品在食品蛋白水解专用性上应用创新。成果先进性:该项目通过诱变筛选高产的米曲霉菌种,研究风味蛋白酶固态发酵工艺及条件;研发出采用发酵中产物、工业品及木瓜浆冻溶提取艺、卧式分离、管式分离、微超滤及酶活保护等技术的食品级蛋白酶产品新生产技术工艺及设备,设计建设食品级蛋白级产业化规模生产线,具有生产收率与酶活高,卫生合格及成本低等特点,生产发酵水平达成1.8万μ/g,生产收率≥85.5%,产品经国家法定检测部门检测,木瓜蛋白酶酶活达310万μ/g以上,中性蛋白酶达70万μ/g以上,风味蛋白酶达40.5万μ/g以上,碱性蛋白酶酶活200万μ/g以上。微生物指标:菌落总数在1000-3000个/g、大肠菌群、致病菌等微生物指标检出均为合格,以上生产与产品酶活为国内最高水平。经广西科技情报所查新结论,未见国内外同类技术工艺设备及生产文献报导,项目已申报10项专利,已获得3项发明专利和5项实用新型专利授权。项目技术的成熟程度,适用范围和安全性:项目经中试已确立了生产工艺的基本设计和产品性能参数,明确了生产过程中的关键点、质量控制的关键点以及生产质量控制方案和产品生产质量控制制度,生产质量基本稳定,成品率大约为88%,在进一步优化与完善,成品率应能达到95%。食品级中性蛋白酶等产品送广西检验检疫局技术中心检测,酶活力46.2万μ/g,干燥失重4.98%,其它指标均为合格。项目实现规模化生产,累计生产755吨产品已销售一空。食品级蛋白酶产品从木瓜与菠萝等水果或固态发酵,采用冻溶提取、卧分与管离,经微超滤膜分离及真空冷冻干燥生产而得,产品质量达食品级和医药级质量要求,能水解蛋白质成小分子蛋白质或多肽或氨基酸,具有较强蛋白质分解能力,广泛应用于食品加工,酿造、洗涤、医疗及养殖、饲料等行业。项目应用情况及存在的问题:该项目产品使用情况:食品级蛋白酶等销往湖北与广东等最大酵母抽提物厂家、苏州与北京等厂家,酶解水解氨基态氮、总氮、蛋白质利用率、收率等指标超过其所使用的诺维信同类产品等,使用效果优良,并已出口到英国、俄罗斯、日本及西班牙等国家,累计实现新增产值1.31亿元,累计利税2756万元,创汇205万美元。项目存在问题:项目试产中工艺技术细节上没有做好致使生产产品收率不稳,波动较大,影响产品成本及项目盈利。项目生产人员操作水平不太熟练,特别生物酶生产一步错将步步错,放大失误效果。项目改进意见:通过中试与试产进一步摸索一套可行有效项目生产工艺技术操作规程,优化工艺参数。加强微超滤卫生消毒工作,严格微滤操作及时发现坏漏。加强工人培训,技能大比武,苦练内功,通过考核合格上岗,使生产操作达到较高水平。
[成果] 1700430160 湖北
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:近年抗体药物在疾病治疗中表现卓越,尤其是在肿瘤的靶向和免疫治疗方面表现出令人瞩目的成效,成为了生物医药界研究了热点和方向。双特异性抗体则代表着未来生物医药领域的发展方向。全世界范围来说,双特异性抗体的生产制备技术是制约该行业发展的主要技术瓶颈,全球仅2个双特异性抗体分别在2009年和2014年在欧洲和美国上市,但该2个品种也因其制备工艺的限制,具备免疫原性强和半衰期短等严重的临床缺陷。 友芝友生物制药有限公司利用抗体基因工程构建技术,结合抗体的靶向和免疫治疗功能,自主创新建立了友芝友双特异性抗体工程构建平台。友芝友生物制药自主研发的肿瘤治疗性双特异性抗体具有多效功能,能同时结合肿瘤抗原和人体免疫细胞。该类抗体进入人体内后,能够激活人体免疫系统,极大地增强免疫细胞对肿瘤细胞的靶向识别能力,从而诱发免疫细胞对肿瘤的免疫杀伤作用,治疗效果比单一的靶向或者免疫功能的抗体有了更进一步的提高。友芝友核心双特异性抗体(BISPECIFIC ANTIBODY)技术属于完全自主知识产权,于2015年在美国获得授权。课题组将通过该技术平台开发出一系列针对肿瘤的新一代治疗性双靶向抗体药物,降低国内外肿瘤患者治疗成本,提高其生存质量。公司已经开发完成了两个双特异性抗体(HERT2*CD3、EPCAM*CD3),这两个双抗体分别在2014年和2015年被列入了国家十二二五重大新药创制专项。
[成果] 1700430094 湖北
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:该项目为企业自选项目。聚明胶肽注射液为新一代明胶类血浆代用品,以明胶为原料,经水解、加入琥珀酸酐酰化交联制成的血浆代用品,已被广泛应用于临床,已进入国家医保目录乙类,在国内取得药品生产批件的生产厂家只有七家,其中已形成产品上市销售的有五家,该公司为较早获得国家食品药品监督管理局生产批件并上市销售。2011年国家药品评价性抽验结果显示:聚明胶肽注射液总体质量较差,说明书欠规范,个别企业随意改变改性剂,质量标准不可行,亟需进行工艺优化、提高质量标准。与现有技术或工艺比较,该项目具有以下独特的技术特点和技术优势:通过对改性明胶溶液交联酰化核心原理的掌握,以最优的工艺参数控制交联酰化反应,提高产品交联度,大幅降低交联剂残留。酰化度提高了近1倍,交联剂残留量降低了近10倍。整个反应流程均在全封闭式的联动式生产设备中进行,实时在线监控各项控制指标,提高了产品质量的稳定性和均一性,降低了产品质量风险。在质量标准中,新增了酰化度及交联剂残留量检测指标,使产品质量控制更为严格,对产品质量控制更为科学合理。技术改进后,由于有效地改善了产品质量的均一性和交联剂残留,产品在临床应用中,将降低不良反应发生率,同时,延长聚明胶肽溶液在体循环中滞留时间,从而增进维持血容量的作用和时间,提高产品疗效。经改造后,聚明胶肽注射液酰化度能够达到2.0~2.5%,交联剂残留量控制在150mg/L以下;自行设计专用生产线,实现全过程全封闭式生产、在线式监控;增加酰化度、交联剂残留量等关键指标的质量控制指标及检测方法,建立新的聚明胶肽注射液产品标准,达到同品种国际领先水平。项目完成后,将具备年产聚明胶肽注射液1000万瓶的生产能力,产品质量得到极大提高,从而增强产品临床疗效和使用安全性,预期将扩大明产品的市场份额,年新增销量720万瓶,新增销售收入1.1亿元。
[成果] 1700460099 福建
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:L-鸟氨酸是一种重要的碱性氨基酸,兼具有营养和治疗功能,在医疗保健、化工等领域有关广泛的应用。项目进行以L-精氨酸为前体微生物转化生产L-鸟氨酸的中试研究。主要研究内容有:中试发酵条件优化;中试转化条件优化;产物分离纯化条件优化。项目完成100L罐发酵和转化中试,确定发酵培养基、温度、pH、接种量等条件以及中试转化条件,鸟氨酸产量达到102g/L、细胞使用3批次、L-精氨酸转化率92%,完成产品纯化参数优化。中试产品经谱尼测试集团深圳有限公司检测达到合同规定的质量标准。累计实现销售收入70万元,累计上缴税收5.3182万元。
[成果] 1700460074 福建
TQ9 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:该项目采用粪肠球菌固定化细胞酶转化制备L-瓜氨酸,考察不同材料对菌体细胞固定化的影响,研究固定化细胞转化L-瓜氨酸的工艺条件,考察填充床反应器连续转化L-瓜氨酸的影响因素,确定产物分离提取工艺参数,最终实现固定化细胞连续生产L-瓜氨酸。通过该项目的实施,突破固定化细胞制备技术难题,实现微生物法生产L-瓜氨酸的产业化,项目关键技术具有完全自主知识产权,推动国内氨基酸产业发展。
[成果] 1700460024 福建
[R37, TQ42] 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:该项目主要为筛选广谱中和单抗,建立一种甲型流感病毒化学发光检测试剂,应用于口岸甲型流感监测与检测工作。该试剂采用广谱性中和抗体,可与发现的几种主要的甲型流感流行株反应,具有较强广谱性。该试剂采用化学发光方法,灵敏度高,可以有效减少甲型流感的漏检率,该试剂能同时对几百份样品进行检测,可应用于大批量人群筛查,解决了口岸现场大批量人群流感筛查的时限问题。
[成果] 1800120716 天津
TQ9 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:苏氨酸作为动物必需性氨基酸,有恢复疲劳,促进生长发育的效果,主要用于食品强化剂、饲料添加剂、医药等方面,是继谷氨酸、赖氨酸之后,又一个市场有望超过百万吨的发酵氨基酸品种,市场复合年增长率超过20%。目前,国内苏氨酸主要生产菌种为国外研制,存在明显的知识产权问题,且与国外最新技术存在较大差距。项目组开发了大肠杆菌高效生产苏氨酸技术,获得了自主知识产权的高产工程菌株,有效打破了了国内外苏氨酸合成菌种的专利保护,可利用廉价的生产原料在较短的时间内实现高效的糖酸转化,在5L发酵罐中发酵38h,酸度可达160g/L-180 g/L,转化率达到60%,达到国际领先水平,有效降低了生产成本,减少了副产物产生和三废排放。成果创新性:目前国内苏氨酸主要生产菌种为国外研制,存在明显的知识产权问题,且与国外最新技术存在较大差距。项目组对苏氨酸菌种进行了全面的系统生物学研究,通过将组学数据与发酵过程数据的整合分析,设计了苏氨酸生产的高效合成途径,构建的新菌种发酵水平超过国际最好水平,相关成果申请中国专利4项,有效打破了国内外苏氨酸合成菌种的专利垄断,为国内苏氨酸产业的发展打下了良好的基础。成果独占性:该成果是研发团队综合运用计算生物学、组学、代谢工程等手段在大量研究和实验的基础上获得的,各项指标已经远远高于现有其他技术的最高水平,优势明显。成果盈利性:该项目苏氨酸产品综合生产成本约8000-9000元/吨,目前市场价格在1.2-1.4万元/吨,利润超过5000元/吨左右。以10万吨生产规模计算,毛利润可达5亿元/年。成果持续性:研究团队成员在分子生物学、代谢工程、发酵工程、系统生物学等领域形成了完整的、先进的技术研发体系,多年来,团队成员在工业微生物的分析设计和改造方面积累了丰富的经验,由研究团队完成的赖氨酸工业菌株改造成果获得企业嘉奖,在苏氨酸、谷氨酸等大宗品种氨基酸和5-氨基乙酰丙酸、羟脯氨酸等高附加值小品种氨基酸工业菌种的构建方面形成了世界先进水平的成果。成果先进性:该成果在5L发酵罐中发酵38h,酸度可达160g/L-180 g/L,转化率达到60%,达到国际领先水平,有效降低了生产成本,减少了副产物产生和三废排放,且具有自主知识产权和技术优势。
[成果] 1700430158 湖北
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:抗体药物开发是全球生物技术产业的热点,单克隆抗体药物已在全世界范围内常规应用于肿瘤治疗第一线。该课题为新型肿瘤治疗性双特异性抗体药物的候选药物研究,属于新型抗体类的国家一类新药。课题选取国内高发的胃癌、乳腺癌和卵巢癌细胞表面过表达HER2抗原作为治疗靶点,选取人免疫T细胞表面抗原CD3作为免疫激活靶点。临床前药理药效研究显示该双特异性抗体与传统HER2单克隆抗体相比,在治疗机制和治疗效果方面均具有巨大优势;药学研究显示,该双特异性抗体的工艺和产能在国内外具有领先优势,可以极大的降低药品成本。该课题于2014年6月获得了国家“重大新药创制”专项的支持,课题的顺利完成,将为临床急缺的HER2中低表达水平的晚期胃癌、乳腺癌和卵巢癌的治疗,提供重要的国产创新性靶向候选药物。课题组已经构建和筛选获得双特异性抗体分子,完成中试生产、质量研究,稳定性研究和毒理研究,并于2015年4月向湖北省药监局提交了临床研究申请,理号CXSL1500125鄂。 双特异性抗体是国际抗体药物研发的最前沿。其优势为能够结合抗原上的多个位点或不同细胞上的多个抗原,从而同时影响更多的靶点功能,生物学特性更优越。与传统单抗相比,双抗体具有用药少、疗效显著、不易耐药等优点。友芝友双特异性抗体开发突破了以下技术难题:突破全长IgG双特异性抗体工程技术难题,开发创新性双重链恒定区嵌合技术和双靶向技术,对常用抗体如美罗华、赫赛汀等进行双抗体改造,构建高亲和力和药代动力学稳定的HER2 X CD3等双特异性抗体;开发稳定高效的双特异性抗体产业化细胞株,优化大规模哺乳动物细胞培养工艺和双抗体纯化工艺;建立双特异性抗体前临床筛选平台,设计高效的临床实验方案和用药模式,弥补传统单靶向药物临床效率低下和易致耐药性的重大缺陷。
[成果] 1700430095 湖北
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2017
成果简介:课题来源与背景:该项目来源于武汉市科技局关键技术攻关计划项目,武科计2014【26】号,项目编号2014060202010116;研究目的与意义:将DTaP与Hib制成四联疫苗可明显减少两岁以下儿童的预防接种针次。四联疫苗的研究,也是儿童计划免疫的需要,也是实现儿童疫苗行动组织(Children’s Vaccine Initiative,CVI)倡议。主要论点与论据:开发出一种理想的儿童联合疫苗,即接种次数少、免疫效果好、稳定性好、反应低的疫苗。简化免疫程序,提高儿童免疫接种率,一次接种可同时预防百日咳、白喉、破伤风和由b型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病。该项目的实施还可建立联合疫苗的大规模生产研发平台,为进一步开发多种新型联合疫苗产品提供共性的技术支持和基础。创见与创新:摸索规模化生产工艺参数,解决大规模发酵培养工艺中长期存在的关键技术问题,细菌培养由国内的0.5-1000L规模,达到5000L,研究大型培养罐对细菌培养的搅拌速度、pH值、溶氧量、温度、收获时间等一系列技术参数,建立大规模发酵工艺和动态监测指标。大分子蛋白提取纯化工艺中的离心速度,加样量,离心时间及超滤的工艺参数等技术指标。多联多价联合疫苗的制备,并非简单地将各种抗原混合而成,其关键技术和难点在于研究各抗原组分之间的相互作用,弄清各种抗原组分间是否有免疫干扰或免疫协同作用,其次联合疫苗中各种抗原组分的合理配比和工艺参数也是研究的重要内容。社会经济效益:多联多价联合疫苗的制备,并非简单地将各种抗原混合而成,其关键技术和难点在于研究各抗原组分之间的相互作用,弄清各种抗原组分间是否有免疫干扰或免疫协同作用,其次联合疫苗中各种抗原组分的合理配比和工艺参数也是研究的重要内容。历年获奖情况:有4项发明专利申请,其中已有3项发明专利授权。
[成果] 1600380145 宁夏
TS2 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:该项目针对普鲁兰多糖产率低的技术难题,通过对产生菌种进行了分子改造,得到了重组菌,提高了多糖的合成能力及菌体的摄氧能力,发酵周期达到70小时左右,发酵产率达到80g/L。项目成功的将糖还原基因(gs)和vgb基因整合到出芽短梗霉菌中,得到了gs-vgb共表达重组菌。项目实施过程中已申请发明专利2项。
[成果] 1700230289 浙江
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:“动物内脏副产物中制备肽类活性物质关键技术研究”属于国家中长期科学与技术发展规划纲要支持的重点领域——“农林生物质综合开发利用”的范畴;属于国家重点支持的高新技术领域,天然产物有效成分的分离提取技术。该项目由杭州华缔集团有限公司与浙江科技学院生化学院产学研合作,针对动物生化提取行业存在的共性关键问题,综合应用生化工程和酶工程等学科的原理,对动物内脏组织中生化活性成分的高效提取、产物分离纯化等关键技术展开攻关,创建高纯度活性肽类制品的提取制备工艺,建立产品质量标准和产品标准化生产规程。
[成果] 1700490200 重庆
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂,医学上广泛用于心血管系统疾病,从给药途径来分主要有口服给药和注射给药。口服给药:口服制剂服用方便,已得到广泛应用,但存在吸收较为缓慢、个体口服吸收率差异大、生物利用度低等不足。注射给药:现有注射给药的辅酶Q10注射液产品主要是小容量注射剂,存在生产控制困难、冬天使用不方便、产品易见光分解等问题。该公司通过反复试验及工艺摸索研究开发出了独家产品辅酶Q10氯化钠注射液(250ml)。该产品是在辅酶Q10小容量注射剂的基础上,依据把辅酶Q10小容量注射剂加入到输液中使用的方法,一步到位做成输液产品,同时主药用量及适应症均不变,临床使用时无需临用前配制,减少了污染;同时克服了小针不稳定的缺陷。该品在储存条件下稳定性良好,消除了辅酶Q10注射液久储易产生乳光沉淀的现象和热稳定性较差的不足。产品在该公司大容量注射剂车间(GMP生产车间)进行中试放大。创新点;该公司在国内外率先成功研发了辅酶Q10的输液剂型,独家获得了辅酶Q10氯化钠注射液(250ml)的生产批文。该产品已获得国家新药证书。主要技术创新内容:采用新的处方:辅酶Q10氯化钠注射液的主药为辅酶Q10。由于辅酶Q10不溶于水为解决其溶解度问题,该公司通过大量的试验研究,通过合理运用表面活性剂成功解决了该问题。该公司经过反复的试验及工艺摸索中,发现处方中添加一定量柠檬酸钠缓冲体系对于辅酶Q10的化学稳定性作用非常明显。采用该处方制备的产品质量稳定,有关物质低。基于辅酶Q10的物理性质和化学性质创造性的采用了低温熔融工艺。将主药和辅料聚山梨酯-80加热混合共融溶解,达到了增溶目的,大大降低了表面活性剂用量,显著提高了该品临床用药的安全性。该公司对该品进行了有关物质的方法选择,建立了国内已经获得的同类产品中对有关物质的控制是最严格的标准。通过工艺严格控制异构体杂质的产生,产品中基本无异构体杂质,确保了产品质量及安全。该品乃为该公司独家产品,其应用效果更可靠、疗程更短和见效快深受患者欢迎,同时使用方便、减少用药时可能产生的污染等优点将能成为上市辅酶Q10小针的替代品,市场前景广阔,拥有极佳的经济效益。
[成果] 1700280402 广东
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:中国已成为全球糖尿病患者最多的国家,患者已达1.14亿人,受老年人增加和生活方式变化因素影响,数量将持续上升,但确诊率及治疗率较低,成为了严重的公共健康问题。胰岛素是治疗糖尿病的特效和首选药,由于技术资金壁垒高,全球胰岛素市场由诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特等巨头垄断,价格昂贵,普及率低。为增加患者用药选择和降低治疗费用,该公司投入大量时间和资源,成功开发了重组人胰岛素及系列制剂产品:优思灵N、50R、30R、R,实现了产业化。产品技术工艺上具备表达系统表达量高、目的产物发酵水平高、下游处理技术先进、产品纯度高且疗效显著等优点,在工艺、成本、质量及临床疗效等方面具有极强竞争力。具体创新性和先进性如下:突破国内采用大肠杆菌表达系统,国内外首次实现了基因重组毕赤酵母菌系统表达重组人胰岛素的产业化;分泌表达,无需破壁和复性,不产生内毒素,临床副反应少、安全性高。开发了高密度发酵表达生产工艺,以甲醇作为唯一碳源,以无机盐类为发酵原料,价廉易得;目的蛋白表达量高,发酵表达水平达到1500mg/L(远高于国内报道的最高1000mg/L),发酵规模达到28吨。获得了4年的技术及产品保护期。采用酶催化转肽工艺,提高反应专一性与效率,避免了使用剧毒氰化物的传统裂解法。通过固定化酶技术,提高酶的稳定性,实现酶的回收利用。双保护苏氨酸作为保护基,保护酶切位点、提高酶切效率;作为原料,提供苏氨酸、减少杂质带入。转肽工艺将一步法改进为二步法,酶切率超过95%,产品收率提高到85%以上。采用最先进的高效制备液相色谱及多种层析手段,建立了简单成熟、产品回收率高的分离纯化工艺,胰岛素前体纯度达85.0%以上,成品纯度达99.0%以上,最终总收率达25%以上。制定了重组人胰岛素制造及检定规程,高于中国药典标准,达到欧美药典标准要求。开发了系列重组人胰岛素制剂产品,形成良好的产品链;经临床研究验证,优思灵系列产品的疗效和安全性与诺和诺德的进口产品诺和灵相当。制定了系列制剂制造及检定规程,与中、美、日药典标准相当。项目开发了重组人胰岛素及系列制剂生产工艺5项,获得药品新产品5项;获得了国家新药证书2项、药品注册批件5项,制定了药品制造及检定规程5项;授权了发明专利3项,外观设计专利4项;发表论文4篇。项目实现了从重组人胰岛素原料到系列制剂的一体化生产,形成了年产原料药1000公斤,制剂6000万支的生产能力。2011年优思灵系列产品成功上市,连续4年销售几乎呈翻倍增长,累计销售收入6.35亿元,利润3.00亿元,税收9.94千万元,取得良好经济社会效益。该公司为广东省唯一一家、全国第三家实现重组人胰岛素全品种产业化的制药企业,项目极大地推动了该省医药产业的升级,对优化该省医药行业结构起到重要的作用。
[成果] 1600420336 安徽
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:该项目以牛肺和猪肺为原料,采用工程菌技术制备出高活性的硫酸软骨素酶和肝素酶,使用裂解法制备出低分子量肝素和硫酸软骨素产品。工艺具有环境友好、反应条件温和、收率高、产量质量优等特点。项目涉及的工艺流程、酶制剂(多采用胰蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶、肝素钠复合蛋白酶等)等各不相同,产品的纯度也高低不等。项目整体技术达到国内领先水平。
[成果] 1700140054 河南
R55 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是一种常见的出血性疾病,系免疫系统引起的血小板破坏过多和巨核细胞导致的血小板减少所致的出血综合征。其中包括自身抗体引起的血小板减少以及同种类型抗体介导的免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenic purpura)两部分。在美国,估计6万患者被诊断慢性ITP,在欧洲原发的ITP估计每年每百万人有50~100例新患者。ITP患者经常由于小血管撞伤、挫伤、鼻出血、牙科手术等轻度出血难以停止,发展为更严重的出血甚至可威胁生命。正常的血小板计数应为150×109~400×109/L。血小板计数< 150×109/L为血小板减少症,而血小板计数< 50×109/L具有高度危险,容易引起出血并发症。慢性ITP的致病机制与自身免疫异常造成的血小板破坏或由于骨髓功能不全导致的血小板产生不足有关。此外,化疗和慢性肝脏疾病也可引起血小板减少。目前的治疗采用大剂量糖皮质激素、免疫球蛋白和抗D球蛋白、环孢素等免疫抑制剂、化疗药环磷酰胺、长春花碱或抗人CD20单克隆抗体利妥昔单抗。但很多ITP患者会复发,且这类治疗不良反应较多,对难治性病例还要进行脾切除手术,但是容易出现感染等并发症,故临床需要更加安全有效的治疗方法。2008年8月,美国FDA批准Amgen公司的罗米司亭(romip lostim, Np late, AMG531)上市,用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白或脾切除术治疗无效的慢性ITP患者,罗米司亭只能用于血小板减少症出血危险增加的ITP患者。罗米司亭产生自大肠杆菌,系利用重组DNA技术制成的能刺激血小板生成的Fc肽融合蛋白。该品分子包含2个相同的单链亚单元,每个单链包含IgG Fc恒定区域和TPO模拟肽。Fc段能有效地延长药物半衰期。而TPO模拟肽与羧基端通过共价键链接,包含2个TPO受体结合区域,具有血小板生成素活性,能和巨核细胞表面的TPO受体结合,活化细胞内通路,使血小板增加,而且与TPO没有序列同源。技术创新点:分别构建了大肠杆菌表达系统和毕赤酵母表达系统,二者都实现了高效表达,大肠杆菌表达量在占菌种总蛋白30%左右,以包涵体形式表达,经过变、复性,得到有活性的重组蛋白。毕赤酵表达量在1.5g/L左右,重组蛋白经纯化用去糖基化酶去除糖链,得到与上市罗米司亭结构完全一致的蛋白。发酵和纯化小试也已完成了,近期准备中试。
[成果] 1700350356 北京
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:该成果属于生物医药领域。为缓解医疗机构血制品的供应紧张,而制定的综合解决方案--新型血浆代用品(羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液)的项目研发及其产业化。该项目自2004年5月进行研发立项,于2010年5月取得中国国家知识产权局授权发明专利一项,专利名称为:一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法,专利号:ZL 2006 1 0091185.7;并于2013年2月取得国家食品药品监督管理局批准颁发的药品注册上市批准,批准文号为国药准字H20130006;同时获得新药证书,证书编号为国药证字H20130003。羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液(注册商标“万衡”),是费森尤斯卡比公司继专利产品"万汶"(羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液)后开发的又一个血浆代用品,治疗和预防低血容量,维持围手术期充足的循环血量。其核心技术和主要创新点包括:核心技术:羟乙基淀粉电解质注射液通过组成中添加氯化钾、氯化镁、醋酸钠等成分,使在不改变药品渗透压的前提下,药品的电解质成分与人体内的环境尽量接近,降低了大量输注后出现高氯血症的风险,更好地维持电解质和酸碱平衡。主要创新点:该品使用类似于乳酸林格液或醋酸林格液(即所谓的平衡载体溶液)作为羟乙基淀粉的载体溶液,有助于避免高氯代谢性酸中毒,从而降低使用生理盐水作为羟乙基淀粉的载体进行扩容治疗或血浆稀释有可能发生高氯代谢性酸中毒和低凝状态的风险,也排除了以生理盐水作为载体对肾功能造成影响的可能。该品是中国首个羟乙基淀粉电解质处方的上市产品,是羟乙基淀粉氯化钠注射液的补充和替代。该产品临床疗效好,安全性高,经临床证明,这一新型血浆代用品非常适合高氯性酸中毒患者(临床常见诱因主要为:腹泻、老年病人、手术中大失血等)在手术及术后重症监护进行容量替代治疗,得到了越来越多临床专家的肯定,上市近三年来,该产品销售额突破三千七百万,与30多家经销商签订合同(该产品由该公司独家进行产品学术推广,经销商只负责药品配送服务),并初步形成了覆盖全国200家目标医院的营销网络,并多次在一线救援和抗震救灾中发挥了重大作用。具有良好的经济和社会效益,市场前景广阔。
[成果] 1700350354 北京
TQ46 应用技术 生物、生化制品的制造 公布年份:2016
成果简介:研究目的:手足口病(HFMD)主要由肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A16(CA16)引起,中国2008~2015年报告HFMD 1749万例,死亡3337例。研发安全有效的EV71和CA16疫苗是防控HFMD最有效、最经济的手段。为加速HFMD创新疫苗的研发进程,保证疫苗安全、有效和质量可控,课题组针对疫苗研发关键技术瓶颈,开展疫苗株、标准物质和评价方法等研究,首创了系列HFMD疫苗质量控制和评价系列关键技术,攻克了创新疫苗研发关键难点,确保了中国首创的EV71灭活疫苗全球率先批准上市。主要技术创新:1)首次研究EV71候选株抗原特性,揭示了EV71疫苗主要生产株的交叉保护能力,从源头上保障研发成功。2)创建EV71和CA16疫苗国家抗原和中和抗体标准品,为疫苗活性成分检测、剂量单位统一和免疫原性评价奠定基础。3)率先建立CA16疫苗乳鼠模型,应用于CA16疫苗的药效学评价。4)将结构生物学技术首次引入疫苗质量研究,揭示EV71和CA16病毒晶体结构,提高疫苗工艺和质控水平。5)建立国际标准疫苗免疫原性和保护效果评价平台,在临床试验中率先证明EV71疫苗安全性和有效性,预防EV71所致HFMD保护率达97%。6)首次开展EV71疫苗目标人群的交叉保护研究,证实中国疫苗对其他国家主要流行株也具有良好保护力,为在世界范围推广疫苗奠定了基础。7)创建国际第一代EV71抗体标准品,开创了中国主导疫苗类国际标准品建立的先河。成果产生的价值:该项目是中国第一次对完全创新的疫苗进行系统的质量评价研究,逐一解决了HFMD疫苗研发和评价的关键难点,保证创新性疫苗安全有效,确保中国首创EV71灭活疫苗全球率先上市。建立的系列关键技术及应用成果均为国际首次发表,共发表论文70余篇(SCI 33篇),包括NEJM(55.873)、Nature(41.456)、Nature Struct Mol Biol(13.309)和Nature Commun(11.47),为制订“预防用疫苗临床前研究技术指导原则”提供了重要技术依据,整体提升了中国新型疫苗的研发和质控水平。这种由国家质控实验室建立评价技术、推动新疫苗研发的模式被WHO列为全球疫苗监管科学典范(David Wood, 2013)。为中国成为WHO生物制品标准化与评价合作中心,获得疫苗标准方面国际话语权发挥了关键作用。
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