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[博士论文] 刘鹏
临床检验诊断学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:体外诊断(In vitro diagnosis,IVD)是一种在人体之外检验样本(血液、体液、组织)而进行疾病或身体功能的诊断方法。生物传感器(Biosensor)是在生命科学和信息科学之间发展起来的一类特殊传感器,在多种学科的融合和交叉下形成的,包括医学、纳米技术、信息学和化学等等,在食品检测、活体成像、临床应用上有巨大的作用,是目前国内外关注的热点研究。目前临床上对于各类标记物的检测方法普遍存在操作繁琐、检测时间长、需要特殊场地、大型设备及专业人员等因素制约,因此开发高灵敏度、简便、快速、适用于复杂环境并利于临床推广的生物传感技术迫在眉睫。蛋白质是生物体中必不可少的生物分子,涉及广泛的生物学功能。其异常表达是常与疾病联系在一起,对于疾病的诊断、治疗和预后有着重要的意义。在蛋白质检测中,实现微量、动态、实时且快速,是目前广大科研工作人员的关注点。纳米技术在生物领域形成了纳米生物技术,将纳米材料应用于生物传感器可以很大程度的提高传感器的性能。脂质体作为新型纳米诊断颗粒,既可以链接不同的配体如抗原、抗体、生物素、羧基等,又可以包封不同的标记物,检测模式多种多样。可以作为信号转导、信号转化、信号放大的良好载体,具有广泛的应用前景,在高灵敏度和多种检测方法联合应用上有其优越性。本论文以临床常用肝癌、胰腺癌及炎症生物标记物为蛋白检测模型,与环介导等温扩增(Loop-mediated isothermal amplification,LAMP)、手持荧光检测仪及微流控芯片等技术相结合,构建了一系列基于免疫脂质体纳米颗粒的生物传感器,并应用与临床标本,大大提高了检测灵敏度及即时检测(Point-of-care testing,POCT)技术。
  第一部分 基于生物荧光脂质体和便携式ATP荧光检测仪在肝癌诊断中的应用
  本部分,我们研发了一种超灵敏的基于磁性-生物荧光脂质体的生物传感器,使用便携式三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)荧光检测仪用于血液中蛋白质生物标志物的POCT检测。在这项研究中,我们使用甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP,肝癌相关的蛋白质生物标志物)作为模型蛋白。羧基磁珠偶联单克隆抗体捕获样本中的靶蛋白,随后与标记有生物荧光脂质体的多克隆抗体结合,形成磁珠-靶蛋白-脂质体复合物。脂质体破膜后,包裹在内腔的ATP释放,可用便携式荧光仪进行读数。在此过程中,我们使用便携式磁珠分离笔来简化步骤。相对光单位(Relative light units,RLUs)与AFP浓度在0.05和1000ng/mL之间呈线性相关,最低检测限(Limit of detection,LOD)为0.01ng/mL。当RLUs大于300,即AFP浓度大于25ng/mL时即有诊断意义。我们称这种基于生物荧光脂质体和便携式ATP荧光的检测技术为LBM(The bioluminescent nanoliposomes conjugated to magnetic particles)。此方法对AFP显示出高度特异性,在25ng/mL浓度下与其他蛋白质无反应。通过LBM方法对40个临床样品(20例AFP阳性和20例AFP阴性)进行实际应用测试,结果与罗氏电化学发光测定的结果一致,相对偏差小于10%。这种LBM技术在血液中的成功应用为其他生物标志物检测提供了的新的思路,也显示出了其在临床诊断的POCT中的巨大潜力。
  第二部分 基于生物素化脂质体和LAMP的生物传感器在胰腺癌诊断中的应用
  随着蛋白质组学的发展和痕量蛋白质生物标志物的不断发现,准确定量低丰度蛋白,特别是尿液中的蛋白质对临床诊断具有重要意义。在这部分,我们研发了一种新的基于纳米生物素脂质体结合LAMP的超灵敏检测蛋白标记物技术。选择REG1A(一种可用于胰腺导管腺癌诊断的尿生物标志物)为蛋白模型。我们称这种检测方法为LI-LAMP(Nano-biotinylated liposome-based loop-mediated isothermal amplification)。此方法将DNA作为报告分子,包封于三代脂质体内,并在表面标记生物素化配体,结合核酸扩增产生三倍信号放大。此方法用于REG1A诊断特异性高,线性检测范围为1fg/mL至1μg/mL,LOD为1fg/mL,蛋白回收率为89%-130%。实际样品应用于经典ELISA试剂盒方法结果一致,相对偏差不超过10%。LI-LAMP使用生物素化脂质体,可将保存期延长,通过生物素-亲和素桥联系统进一步信号放大,并可以很好地与现有的商业试剂盒对接,其超高的灵敏度为其他低丰度的蛋白标志物提供了可行的检测方法。
  第三部分 微流控芯片和量子点脂质体用于炎症标志物定量的iPOCT检测
  本部分,我们采用脂质体与量子点相结合,将油性量子点变为水溶性的纳米量子点脂质体微球,对蛋白标志物进行特异性的标记及识别,在微流控芯片上iPOCT实现快速、灵敏的诊断。我们命名此种方法为LQC(Liposome encapsulated quantum dots combined with microfluidic chip for iPOCT)。在这项研究中,我们使用降钙素原(Procalcitonin,PCT,炎症蛋白质生物标志物)作为模型蛋白。将多克隆抗体和羊抗鼠抗体按照一定的浓度和体积铺设于微流控芯片以形成检测线和控制线,结合区预先铺设与单克隆抗体偶联的量子点脂质体,将待测样本加样到结合区后,在毛细力的驱动下,进入反应区。结合自行研制的便携紫外激发设备和手机应用程序进行读数分析,并对可行性进行验证。RGB传感器检测可知,G通道和PCT浓度在0-10ng/mL之间呈线性,LOD为0.5ng/mL。此方法对PCT显示出高度特异性,在2ng/mL浓度下与其他蛋白质无反应。通过LQC方法对20个临床样品(10例PCT阳性和10例PCT阴性)进行实际应用测试,结果与罗氏电化学发光测定的结果一致。本方法大大简化了实验流程和步骤,只需要15min即可得到结果,非常适用于门诊、野外、床旁、家庭等自行检测。
[硕士论文] 杨梅
麻醉学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:研究目的:
  自古至今疼痛都是医学界的一大难题,同时亦是临床中急需解决的问题之一。疼痛按照不同特性可分为炎性痛、神经病理性疼痛等。虽然分类比较明确,但疼痛的具体机制及有效治疗手段目前仍然没有明确指南。近些年以来有较多研究表明ephrins及其受体Ephs,即受体酪氨酸激酶(RTKs)亚家族在中枢神经系统的多个方面如突触重塑及组织重塑性等环节发挥作用。Eph受体的功能多样性源于其与配体ephrin通过跨细胞膜的受体配体结合作用形成复杂信号通路广泛参与组织的形成过程,尤其是树突、棘突的发育和完善等方面,从而在脊髓伤害感受性疼痛中发挥其不可替代的作用。这种作用主要作用于谷氨酸兴奋性突触后电位,不仅参与树突棘突细胞骨架的形成,而且参与谷氨酸受体在突触可塑性过程中的运输。另外,EphB受体也被研究证实与阿尔茨海默病(AD)等神经系统疾病相关,因此可能会成为临床干预性治疗的新目标。在伤害感受性疼痛的发生发展过程中,除ephrin/eph信号通路参与外,还同时存在大量钙蛋白(calpain)的活化,研究证实活化的calpain启动Ca2+大量内流进而促进骨架蛋白和细胞膜蛋白等降解,影响calpain的磷酸化从而参与神经病理性过程及突触重塑性的调整。综上所述,提出如下假设:ephrin/eph信号通路通过调节脊髓中calpain的变化参与突触可塑性的改变从而调节脊髓伤害性疼痛过程。
  本课题拟通过动物行为学研究及相关分子检测等技术,观察鞘内注射受体酪氨酸激酶亚家族EphB1及其配体ephrinB2-Fc(Fc标签)对小鼠脊髓疼痛行为的作用及其对calpain-1表达水平的影响,探索ephinB/EphB信号通路是否可通过calpain-1及其下游分子的相互作用参与脊髓伤害性疼痛的过程。
  研究方法:
  1、雄性昆明小鼠随机分为两部分,一部分通过鞘内注射ephrinBs配体方式建立小鼠脊髓伤害性疼痛模型,剩余部分通过给坐骨神经慢性压榨损伤(Chronic constriction injury,CCI)模型小鼠鞘内注射EphBs受体建立疼痛逆转模型。利用机械痛阈值及热痛阈值测定的方法测定两组不同模型小鼠行为学改变情况。行为学测定期间,取部分小鼠脊髓L5-6腰膨大部位,利用westernblot(WB)及免疫组化(IHC)等技术观察并测定脊髓中calpain-1和caspase-3的表达变化。
  2、给予小鼠鞘内先后注射ephrinBs及calpain-1特异性抑制剂MDL28170,根据注射顺序不同分为MDL28170预处理组及MDL28170后处理组。通过测定小鼠机械痛阈值及热痛阈值观察两组小鼠行为学变化,进一步通过WB及IHC技术分别检测小鼠行为学变化过程中出现的calpain-1,caspase-3的表达变化。
  3、通过鞘内注射ephrinBs配体方式建立小鼠脊髓伤害性疼痛模型,行为学测定确认模型成功,取小鼠脊链组织,利用免疫荧光技术检测calpain-1及caspase-3的表达定位。
  研究结果:
  1、通过第一部分实验发现:鞘内给予ephrinB2-Fc注射可使小鼠产生一个时间及注射剂量相关性机械痛敏反应和热痛敏反应及脊髓calpain-1和caspase-3的表达升高(P<0.001);注射配体ephrinB1-Fc仅出现明显的机械痛敏,热性异常痛不明显(P<0.01)。而与Saline组相比,鞘内注射EphB2-Fc可显著减轻CCI小鼠产生的疼痛反应(P<0.05)。
  2、通过第二部分实验发现:给予MDL28170预处理及后处理均可逆转因注射ephrinB2-Fc产生的机械痛敏和热痛敏反应,并降低脊髓内calpain-1和caspase-3的表达(P<0.01)。
  3、免疫荧光共标染色结果表明:calpain-1及caspase-3均与NeuN(神经元标记物)共表达而非GFAP(星形胶质细胞标记物)和Iba-1(小突胶质细胞标记物)。
  研究结论:
  本研究可得出如下结论:
  1、受体酪氨酸激酶中ephrinBs/EphBs亚家族参与脊髓伤害性疼痛过程的产生。其中配体ephrinBs鞘内注射可使小鼠产生一个时间和剂量依赖性变化的机械痛和热痛;受体EphBs鞘内注射可以减轻甚至逆转CCI小鼠的疼痛反应。
  2、ephrinBs/EphBs参与脊髓伤害疼痛的过程主要通过调节脊髓中calpain-1和caspase-3的表达变化实现。ephrinBs鞘内注射使小鼠产生的机械痛和热痛该反应与脊髓calpain-1及caspase-3表达增高直接相关,该增高现象可被calpain-1的特异性抑制剂——MDL28170而拮抗,同时使得脊髓中caspase-3的表达下降。
  3、免疫荧光共染结果显示calpain-1及caspase-3均只与NeuN(神经元标记物)共表达,说明其机制可能与调节神经元上的calpain-1和caspase-3表达变化有关。ephrinBs/EphBs信号通路主要通过作用于脊髓神经元中的calpain-1/caspase-3环路参与脊髓伤害性疼痛过程的发生与发展。
[硕士论文] 顾欢欢
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文从以下两部分进行了阐述:
  第一部分:绝经后BPPV女性血清性激素及25(OH)-D3水平变化的研究
  目的:探索绝经后患良性阵发性位置性眩晕(Benignparoxysmal positional vertigo,BPPV)女性血清中性激素及25羟基维生素D3(25-hydroxyvitaminD3,25(OH)-D3)水平的改变。
  方法:收集就诊于我院眩晕诊治中心并满足纳入与排除标准的绝经后女性BPPV患者及对照组研究对象的临床资料(包括年龄、身高、体重、病史、体格检查)和血样本,采用电化学发光方法检测血清中性激素,包括雌二醇(estradiol,E2)、黄体酮(progesterone,P)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)和25(OH)-D3水平。
  结果:在2015年9月1日至2017年2月1日期间,共有126人(对照组63人,实验组63人)纳入研究,两组研究对象的年龄、体重指数、高血压、糖尿病等一般情况无明显差异;实验组研究对象血清E2水平为15.67(10.96-22.15)pg/ml,显著低于对照组的31.78(25.60-39.50) pg/ml,Z=-6.768,P值为0.000;实验组研究对象血清中25(OH)-D3的水平亦明显低于对照组,分别为24.24±1.05ng/mL、27.62±0.76ng/mL,t=-2.605,P值为0.010。而血清中P、LH和FSH的水平无明显差异,Z值分别为-0.573、-1.603、-0.642,P值分别为0.566、0.109、0.521。在两组研究对象中,血清E2与25(OH)-D3水平均无相关性;对照组中年龄与血清E2水平存在低度负相关,相关系数r=-0.263,而在实验组中,二者的相关性消失。
  结论:与绝经后无眩晕女性相比,绝经后BPPV女性血清E2和25(OH)-D3均水平显著降低,在两组研究对象中二者均无相关性,故血清E2和25(OH)-D3水平降低是绝经后女性患BPPV两个独立的危险因素。
  第二部分:雌二醇调控Otoconin90蛋白表达参与BPPV发生的机制研究
  目的:探讨雌二醇调控Otoconin90(OC90)蛋白表达参与BPPV发生的机制。
  方法:采用成年雌性大鼠卵巢摘除(ovariectomy,OVX)的方法建立动物模型,在卵巢摘除1月后开始采用颈部皮下注射的方式为大鼠补充相应的溶剂或药物,大鼠共分成五组:SHAM组(即假手术组:只进行手术,不摘除卵巢)、OVX+Veh(双侧卵巢摘除后补充芝麻油组,芝麻油为雌二醇和黄体酮的稀释液)、OVX+P(双侧卵巢摘除术后补黄体酮组)、OVX+E2(双侧卵巢摘除术后补雌二醇组)、OVX+E2+P(双侧卵巢摘除术后同时补雌二醇和黄体酮组),并分别在手术前、开始注射药物前和最后一次注射药物后采用尾静脉采血法收集各组大鼠的血样本,静置、离心后取上清置于-20℃冰箱中保存,采用酶联免疫吸附测定法(Elisa enzyme-linkedimmunosorbent assay,Elisa)检测各大鼠外周血中雌二醇、黄体酮水平;采用免疫印迹试验(Western blotting,WB)、逆转录聚合酶链反应(Reverse transcriptionpolymerase chain reaction,RT-PCR)方法,比较上述五组大鼠内耳总OC90蛋白及mRNA表达情况,并用扫描电镜方法比较SHAM组、OVX+Veh组、OVX+E2组大鼠椭圆囊囊斑上耳石形态的改变,WB的方法检测上述三组大鼠内耳雌激素受体α、β(estrogen receptorα,ERα; estrogen receptorβ,ERβ)及雌激素相关受体α(estrogenrelated receptorα,ERRα)的表达情况。
  结果:与假手术组大鼠相比,卵巢摘除后大鼠内耳OC90蛋白、OC90mRNA及ERRα表达量明显减少,耳石数目减少,排列松散,且上述变化均可被雌二醇替代治疗逆转,而黄体酮替代治疗并无明显变化;SHAM组、OVX+Veh组、OVX+E2三组大鼠ERα、ERβ均有表达,表达量无明显差异。
  结论:E2可能在转录水平上通过调控OC90蛋白的表达,并可影响耳石的形成和排列,上述作用可能是由ERα、ERβ、ERRα介导,ERRα有望成为预防和治疗BPPV的新靶点。
[硕士论文] 樊荣荣
影像医学与核医学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文从以下三部分进行了阐述:
  第一部分:基于非门控胸部LDCT肺癌筛查资料的胸主动脉和冠脉钙化的初步探讨
  目的:
  非门控胸部LDCT肺癌筛查的同时探讨胸主动脉和冠脉钙化的分布特征,分析与肺癌相关的常见危险因素对胸主动脉和冠脉钙化的影响。
  方法:
  入选从2014-09至2015-08期间,参加我院肺癌筛查项目的健康体检人群,共2393人。用卡方检验分析胸主动脉和冠脉钙化在不同年龄、不同性别的分布差异;与肺癌相关的危险因素对胸主动脉和冠脉钙化的影响用Logistic回归分析进行探讨。
  结果:
  所有被检者中,24.73%出现胸主动脉钙化阳性,其中主动脉弓钙化阳性率最高,其次为降主动脉,升主动脉钙化阳性率最低。所有被检者中,8.82%出现冠状动脉钙化阳性,且左冠脉钙化阳性率高于右冠脉。胸主动脉和冠脉钙化阳性率均随着年龄增长而增加,且男性阳性率高于女性(P<0.05)。吸烟者的胸主动脉及冠脉钙化阳性率高于不吸烟者,且吸烟量>30包/年者阳性率高于吸烟量<30包/年者(P<0.05)。与肺癌相关的危险因素中,年龄、吸烟、慢性支气管炎病史与胸主动脉和冠脉钙化相关性较高,OR值分别为4.758、1.426、1.597和2.653、1.413、2.338。
  结论:
  随着年龄增长,胸主动脉及冠脉钙化阳性率逐渐增加,并且男性高于女性。与肺癌相关的危险因素中,年龄、吸烟、慢性支气管炎病史与胸主动脉和冠脉钙化相关性较高。非门控低剂量胸部CT平扫肺癌筛查可以同时检出胸主动脉及冠脉钙化,能够初步评估健康筛查人群的动脉粥样硬化情况。
  第二部分:基于非门控胸部LDCT不同迭代重建技术与心电门控CT评估冠脉钙化积分的一致性研究
  目的:
  探讨非门控胸部LDCT平扫中采用不同迭代重建技术与心电门控CT评估冠脉钙化积分(Coronary artery calcium score,CACS)在筛查心血管疾病风险的一致性。
  方法:
  前瞻性研究因病情需要行冠脉CTA检查的患者102例。均行心电门控CT(ECG-gated CT)扫描及非门控的低剂量胸部CT(Non-gated LDCT)扫描,并将后者进行iDose4和IMR两种迭代重组,分别记为A、B两组,ECG-gated CT扫描记为C组。对三组图像进行主观评价、客观评价、冠脉钙化积分测量值(CACS值)及危险度分层并比较。各组图像质量主观评分比较采用Friedman M检验,2名观察者对图像的主观评分一致性采用Kappa值检验,各组的客观评价指标比较采用方差分析。各组CACS值及危险度分层的一致性分别采用ICC值和Kappa值进行检验。
  结果:
  A组、B组与C组主观评分中位数分别为3分、4分、4分,且B组与C组主观评分之间无统计学差异(P>0.05)。C组图像噪声为18.96±3.59HU,CNR为7.91±1.73。A组和B组图像噪声均较C组低,CNR均较C组高,B组降噪及提高CNR能力均最强(P<0.05)。A、B及C三组CACS值的中位数分别为117.48、131.42、221.45。A、B两组与C组CACS测量值的ICC值均为0.977。A组与C组危险度分层的Kappa值为0.545,B组与C组危险度分层的Kappa值为0.602。在C组为高危组的患者中,有12.75%在A组中被归为中危组,有11.76%在B组中被归为中危组。在C组为中危组的患者中,有16.67%在A组中被归为低危组,有13.73%在B组中被归为低危组。
  结论:
  胸部Non-gated LDCT平扫与ECG-gated CT平扫评估CACS一致性较好。全迭代重建IMR技术在提高图像整体质量、显示冠脉钙化斑块、测量CACS及风险度分层方面均优于iDose4。胸部Non-gated LDCT检出的CACS处于中危的人群,建议其行心电门控CT检查评估准确的CACS,为心血管疾病的初级预防进行指导。
  第三部分:应用IMR重建技术的非门控胸部LDCT平扫评估冠脉钙化积分危险度分层新界值的研究
  目的:
  探讨应用全模型迭代重建技术(Knowledge based iterative model reconstruction,IMR)的非门控低剂量胸部CT(Low-dose computer tomography,LDCT)平扫一站式筛查评估冠脉钙化积分(Coronary artery calcium score,CACS)危险分层的新界值。
  方法:
  前瞻性研究因病情需要行冠脉CTA检查的患者102例。所有患者均行包含心电门控CT平扫的冠脉CTA检查及非门控胸部LDCT平扫,并将后者进行IMR重建。在Philips星云工作站的Heart-Beat CS Agatston积分分析软件上分别测量非门控胸部LDCT平扫和心电门控CT平扫图像的Agatston积分。非门控胸部LDCT平扫评估的CACS值按原界值危险分层与传统门控法评估的CACS值危险分层进行kappa检验;采用ROC曲线检验非门控胸部LDCT平扫的诊断效能,取约登指数最大的截断点作为最佳界值(新界值),并对新界值所得非门控胸部LDCT平扫评估的CACS值危险分层与传统门控法评估的CACS值危险分层进行kappa检验。
  结果:
  对非门控胸部LDCT平扫的CACS值按原界值进行危险分层,与心电门控CT平扫的CACS值危险分层进行一致性检验,kappa值为0.602,P<0.05。非门控胸部LDCT平扫测得的CACS值与心电门控CT平扫测得的CACS值低危-中危组的ROC曲线下面积为0.962,P<0.05,最佳诊断界值为87.44;中危-高危组ROC曲线下面积为0.966,P<0.05,最佳诊断界值为255.26。对非门控胸部LDCT平扫测得的CACS值按最佳诊断界值进行危险分层,与心电门控CT平扫测得的CACS值的按原有界值危险分层进行一致性检验,kappa值为0.781,P<0.05。
  结论:
  该研究表明胸部Non-gated LDCT平扫与ECG-gated CT评估CACS值的一致性较高,但危险分层存在低估情况;故该研究制定了非门控条件下CACS值危险分层新标准,即低危为1~87,中危为88~255,高危为>255,使非门控法评估的CACS值危险分层更加准确,尤其是高危受检者。
[硕士论文] 陈丹峰
内科学 中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学 2017(学位年度)
摘要:背景:环状RNA(circRNA)是一类闭合环状结构的非编码RNA,不易受到RNA核酸外切酶或RNase R酶的降解,较mRNA能更稳定的存在于外周循环血中,正成为非侵入分子诊断研究的热点。同时也正由于这种环状结构,造成了逆转录过程中的“滚环现象”和对下一步qPCR定量检测方法的影响。
  微滴数字PCR(droplet digital PCR:ddPCR)是一种基于终点分析阳性反应微滴数和阴性反应微滴数的绝对定量检测方法,而不依赖于反应过程中荧光信号强度的具体变化率,因此ddPCR可望克服这一技术难题,提高对循环血中痕量的游离环状RNA定量检测的准确性。另一方面,环状RNA在循环血中的稳定性,和样品处理过程对环状RNA定量检测数据变异度的影响,是影响环状RNA作为非侵入性分子诊断研究的前提。
  目的:本研究首先探讨环状RNA反转录过程中存在的“滚环现象”对qPCR定量检测的影响,并通过对比RT-qPCR和RT-ddPCR两种不同检测方法对环状RNA表达水平定量检测的结果,拟评估ddPCR用于定量检测环状RNA的有效性。最后本研究运用ddPCR检测了循环血中游离环状RNA的稳定性和样本处理过程对环状RNA浓度的影响,评估环状RNA作为分子标志物的可行性。
  方法:实验一、环状RNA逆转录(RT)过程中的“滚环现象”对RT-qPCR定量检测结果的影响:(1)抽取外周静脉血,提取总RNA,与RT反应物混合后,平均分为5等分;(2)分别给予15min(分钟),30min,60min,90min,和120min的逆转录反应,获得不同的cDNA产物,进一步行PCR反应,qPCR和ddPCR反应;(3)对PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳观察条带,并比较qPCR和ddPCR对相同cDNA的定量结果。
  实验二、环状RNA在血清和血浆中的稳定性:(1)抽取外周静脉血于血清管和EDTA抗凝管,然后分为2组;(2)组1的血清管和EDTA抗凝管样本,立即给予2步离心法,分别获得血清和血浆,然后分离了的血清和血浆于室温保存预设的时间点后,提取RNA,进行RT-ddPCR反应。组2的血清管和EDTA抗凝管样本,先予室温保存预设的时间点后,再给予2步离心法,分别获得血清和血浆,并提出RNA,进行RT-ddPCR反应;(3)对结果进行统计分析。
  结果:(1)环状RNA的RT-PCR反应可产生多条带产物,随RT反应时间的延长,长条带产物增加,表明环状RNA特殊的闭合环状结构使其在逆转录过程中产生“滚环现象”,可生成包含外显子串联体的长单链cDNA。(2)随着RT反应时间的延长,qPCR对环状RNA的定量结果增加,而ddPCR对环状RNA的定量结果保持不变。(3)环状RNA在及时分离的血清/血浆样本可稳定存在达24小时。(4)6小时内分离血细胞,不影响环状RNA在血清/血浆中的浓度。(5)环状RNA在延迟24小时分离血细胞的血清/血浆中浓度下降。
  结论:ddPCR不受逆转录过程中“滚环现象”产生的长单链cDNA的干扰,较qPCR能更准确地用于环状RNA的定量检测。环状RNA可在人血清和血浆中被检测到,并在及时分离血细胞的血清/血浆样本中稳定存在达24小时,可作为疾病诊断的潜在标志物。但血细胞的延迟分离可显著影响环状RNA在外周血中的浓度,因此在进行分子标志物的研究时,需及时处理样本,分离血细胞,以减少研究数据结果的变异性。
[硕士论文] 周书转
麻醉学 中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  慢性炎性痛,是临床病理性疼痛的主要类型之一,如果得不到及时而有效的治疗,将成为一个代价高昂的健康问题,不但降低了病人的生活品质,另一方面也带给病人个体、家庭及政府沉重的经济及社会负担,因此慢性炎性痛防治是一个重大的公共卫生问题。而由于其病理生理机制复杂,临床表现复杂多变,给临床实践(临床诊断与治疗)和基础科学研究带来重大的挑战与机遇。既往研究表明,氧化应激与神经炎症均是慢性炎性痛发病的主要机制之一。在外周组织损伤、感染或肿瘤生长的情况下,脊髓胶质细胞活化合成分泌多种炎症介质和氧化应激产物、降低抗氧化能力,这些因素互相作用,构成局部炎症微环境,最终改变突触传递的可塑性,从而形成了中枢敏化。其主要表现为自发痛,痛觉过敏和痛觉异常。
  甲烷(CH4),无色无味,分子量小,结构简单,是天然气和煤气等气体燃料及可燃冰的主要成分。甲烷可以通过哺乳动物肠道中的厌氧菌利用食物中的碳水化合物无氧酵解产生。由于吸入甲烷混合气存在易爆危险,目前研究多采用甲烷饱和盐水研究其生理作用。有研究发现,在低氧条件下,甲烷可在大鼠肝脏线粒体和真核细胞中生成,并具有抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的作用;而这些作用在后续的缺血再灌注、脓毒症和结肠炎等模型中得到证实,并显示其具有神经保护作用。然而甲烷是否对大鼠慢性炎性痛具有治疗作用尚未见报道。本研究拟观察甲烷对完全弗式佐剂诱导的慢性炎性痛的痛行为学的影响,探索其可能的作用机制。
  研究方法:
  本研究采用CFA注射至大鼠踝关节致炎建立大鼠慢性炎性痛模型,运用免疫组织化学法、流式细胞术、western blot及ELASA等实验方法,依下面所述步骤初步观察甲烷饱和盐水对慢性炎性痛大鼠的痛行为的作用,探索其相关作用机制。
  一、观察甲烷饱和盐水对慢性炎性痛大鼠痛行为的影响
  选择SD大鼠(体重约200-300g)建立单关节炎慢性炎性痛模型。观察MA大鼠在单次腹腔内或者重复腹腔内注射甲烷饱和盐水后,术测后足机械痛缩腿反应阈值(Paw withdrawal threshold,PWT)变化情况。
  二、观察甲烷饱和盐水对慢性炎性痛大鼠胶质细胞活化的影响
  建立MA模型,腹腔注射甲烷饱和盐水或者生理盐水后,术后第10d取同侧脊髓背角,用免疫蛋白印迹技术检测星形胶质细胞特异性标志物GFAP及小胶质细胞特异性标记物IBA1的表达水平。探讨甲烷饱和盐水是否通过调节胶质细胞活性来治疗慢性炎性痛。
  三、观察甲烷饱和盐水对于慢性炎性痛大鼠脊髓外周T淋巴细胞浸润的影响
  建立MA模型,腹腔注射甲烷饱和盐水或者生理盐水后,术后第10d取脊髓腰膨大,用流式细胞术检测脊髓腰膨大节段中T细胞数量。探讨甲烷饱和盐水与慢性炎性痛大鼠外周T淋巴细胞脊髓浸润的关系。
  四、观察甲烷饱和盐水对脊髓氧化应激水平的影响
  建立慢性炎性痛模型后,用分光光度法检测术后第0d、3d、7d、10d同侧脊髓背角氧化应激的标记物超氧化物歧化酶(Superoxyde dismutase:SOD)及过氧化氢酶(catalase:CAT)活性及丙二醛(malonaldehyde:MDA)浓度,用免疫组织化学的方法术后第10d检测同侧脊髓背角细胞内氧化应激水平即8羟基脱氧鸟苷(8OHDG)表达情况。初步分析甲烷饱和盐水是否通过抗氧化应激途径来影响慢性炎性痛。
  五、观察甲烷饱和盐水对于慢性炎性痛大鼠脊髓炎症介质的表达的影响
  建立MA模型,腹腔注射甲烷饱和盐水或者生理盐水后,用酶联免疫吸附实验检测第10d同侧脊髓背角中炎性因子(白介素1β、肿瘤坏死因子α、白介素10)的表达情况;探讨甲烷饱和盐水能否抑制脊髓背角炎症介质的表达。
  研究结果:
  一、甲烷饱和盐水可以显著提高慢性炎性痛大鼠机械痛缩腿反应阈值
  与NS处理相比,单次MS(10ml/kg)经腹腔注射后(SD大鼠分两组,术后第3天分别接受NS或MS腹腔注射,间隔2天后分别接受MS或NS腹腔注射)可暂时升高MA大鼠的PWT,差异具有统计学意义(p<0.05);这种效应具体表现为在处理后1h达到峰值,而后开始降低,总有效时间大约4h。而MS连续给药(术前1h及术后每天给药一次,共计11次)于术后第3天开始可显著提高大鼠的PWT,并至少持续到第10天(p<0.05)。
  二、甲烷饱和盐水可抑制胶质细胞的活化
  踝关节致炎后同侧脊髓背角小胶质细胞和星型胶质细胞显著活化(p<0.05)。与生理盐水组相比,甲烷饱和盐水组大鼠术侧脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化程度显著降低(p<0.05)。
  三、甲烷饱和盐水可抑制外周T淋巴细胞的脊髓浸润
  与假手术组相比,踝关节致炎能够诱导外周T淋巴细胞向同侧脊髓背角浸润,差异具有统计学意义(p<0.001)。与生理盐水组相比,甲烷饱和盐水组大鼠术侧脊髓背角中CD3+T细胞占单核细胞的比例显著降低(p<0.01)。
  四、甲烷饱和盐水显著降低慢性炎性痛大鼠脊髓背角氧化应激水平
  与假手术组相比,MA组大鼠脊髓SOD、CAT活性降低,氧化应激产物MDA和8OHDG表达上调(p<0.01)。而甲烷饱和盐水连续给药可以部分恢复MA诱导的脊髓背角SOD和CAT的活性(p<0.05)。同时,与生理盐水组相比,甲烷饱和盐水处理组脊髓背角氧化产物MDA和细胞内氧化应激产物8OHDG的表达下调(p<0.05)。
  五、甲烷饱和盐水能够降低慢性炎性痛大鼠脊髓炎性介质表达水平
  与假手术组相比,MA组大鼠术侧脊髓背角中促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α)表达上调,抑炎细胞因子IL-10表达下调(p<0.05)。而甲烷饱和盐水连续给药后可以抑制模型大鼠脊髓背角IL-1β和TNF-α的过表达,同时促进IL-10的表达(p<0.05)。
  研究结论:
  在CFA诱导的单关节炎慢性疼痛模型大鼠中,腹腔注射甲烷饱和盐水能显著提高模型大鼠PWT,同时抑制脊髓胶质细胞活化、减少外周T细胞脊髓浸润数量,下调氧化应激产物及促炎细胞因子的表达,保护抗氧化能力及上调抑炎细胞因子的表达,最终减轻大鼠的慢性炎性痛。本研究提示,甲烷饱和盐水可能通过抗氧化应激和抗神经炎症作用影响模型大鼠痛行为学变化,发挥镇痛效应,甲烷饱和盐水可能成为慢性炎性痛新的治疗选择。
[硕士论文] 赵凤琦
急诊医学 中国人民解放军海军军医大学;第二军医大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  本研究旨在通过对既往急性肾损伤(AKI)患者资料的回顾性分析,初步探索3型心肾综合征(CRS)在此类人群的发生情况、临床特征、危险因素及其对疾病预后的影响,以期能更好的预防或延缓3型心肾综合征的出现,改善患者的预后。
  方法:
  本研究为单中心病例对照研究,通过陆军总医院出入院病例电子数据库筛选出2013年1月1日至2016年10月1日期间接受住院治疗的急性肾损伤的患者资料共186例,并根据住院期间是否出现急性心脏损伤将病例分为3型心肾综合征组(53例)和非3型心肾综合征组(133例)。详细记录两组患者的性别、年龄、血压、体重指数、既往病史、临床相关化验及检查指标、治疗药物使用情况、住院时间、医疗费用及出院时转归等资料。采用SPSS22.0软件建立数据库分析3型心肾综合征在急性肾脏损伤患者的发生率、危险因素及其对预后的影响。主要统计方法包括t检验、x2检验、单因素相关性分析及二分类多因素Logistic回归分析。
  结果:
  (1)3型CRS中AKI主要诱因是感染性疾病(36.02%)及肾毒性药物的使用(29.03%);(2)在186例急性肾损伤患者中,53例(28.49%)发生3型CRS,在心脏并发症中以不稳定型心绞痛(33.96%)占比最高;(3)单因素分析显示:年龄、体重指数(BMI)、慢性肾病史、病因、AKI分期、D-二聚体、肌酐/尿素氮(SCr/BUN)、肾小球滤过率估计值(eGFR)、纤维蛋白原及胆固醇增高、左心舒张功能减退、心功能分级≥3级、使用激素、利尿剂、微循环改善药物及肾脏替代治疗在两组间的差异存在统计学意义。进一步行多因素Logistic回归分析,结果表明年龄≥60岁、慢性肾病史、eGFR<60ml/min/1.73m2、胆固醇增高、左心舒张功能减退是AKI患者住院期间发生3型CRS的危险因素;使用微循环改善药物是AKI患者住院时3型CRS的保护因素;(4)3型CRS组患者的住院时间、医疗费用及死亡率均高于单纯AKI组;且3型CRS与年龄及血管活性药物共同成为影响AKI患者死亡率的独立危险因素。
  结论:
  急性肾损伤住院患者中3型心肾综合征的发生率较高且导致患者临床预后差,同时加重了患者的医疗负担。年龄≥60岁、既往慢性肾病史、eGFR<60ml/min/1.73m2、胆固醇增高、左心舒张功能减退是AKI患者合并3型CRS的预测因子,使用微循环改善药物可能使3型CRS的发生率降低,了解这些或对于3型CRS的早期预防及改善AKI患者预后有重要意义。
[硕士论文] 孙仲轩
控制工程 山东大学 2017(学位年度)
摘要:随着生活水平的提高,肥胖及其它健康问题越来越多地困扰着人们的生活。传统方法中,只使用体重指数(BMI)来判断人们的体型及健康状况具有一定的局限性,无法准确地评估人们的健康状况。
  生物电阻抗分析法(Bioelectrical Impedance Analysis,BIA,)是近年来发展起来的一项人体成分测量技术,利用人体中不同成分的导电性差异来测定人体成分的含量,能够准确地了解人体内的营养情况,可以对人体内的组成成分进行有效地分析,对临床诊断进行指导。BIA法符合临床对人体成分测量的要求,且具有操作简便、测量精确、安全、成本低等优点。
  人体成分分析仪在测量人体基本参数的基础上,还可以进一步评价人体的肥胖程度、基础代谢率、内脏脂肪水平、骨质疏松程度等情况。本文应用四种品牌的人体成分分析仪,进行临床试验,探讨人体成分分析仪在不同病症诊断中的临床应用价值,同时根据试验结果为产品提供改进建议。
  本文主要工作内容如下:
  (1)剖析BIA方法作为人体成分分析方法的优劣,针对BIA人体成分分析仪与其他方法的分析仪的具体临床对比,从方法学角度,阐述人体成分分析的优劣。
  (2设计了一致性测试试验和比较测试试验。将四家人体成分分析仪进行了对比测试。进行了同种方法学及不同方法学的人体成分分析仪对比分析。
  (3)设计对照试验分别分析了不同性别的糖尿病患者、肝病患者及甲亢患者与正常人群相比的人体成分变化,对产品测试参数在临床应用方面的参考性价值进行了研究。
  (4)通过对仪器的临床试验结果进行分析,对产品做出临床试验评价,为为人体成分分析仪器的改进提供依据。
  (5)应用BP神经网络对BCcare860型人体成分分析仪的软件算法进行优化探讨。
[硕士论文] 蔡颖
影像医学与核医学 扬州大学 2017(学位年度)
摘要:第一部分 颈动脉磁共振血管壁成像技术及图像分析方法
  本研究应用三维多对比度磁共振血管壁成像技术探讨老年人颈动脉粥样硬化斑块的形态学特征、组成成分及斑块分布。研究运用36通道神经血管线圈进行颈动脉冠状位的3T磁共振扫描,包括三个多对比度序列,即三维运动敏感驱动平衡准备快速梯度回波序列(3DMERGE),三维同步非增强血管造影及斑块内出血序列(3D SNAP)和三维时间飞跃序列(3D TOF)。三维磁共振扫描具有快速扫描,高空间分辨率(0.6-0.8 mm)和纵向覆盖范围长(>150 mm)的优点,可以更好地描述颈动脉粥样硬化斑块的特征。
  本研究应用3D CASCADE图像分析软件,定量分析颈动脉斑块负荷的形态学特征,包括管腔面积(LA)、管壁面积(WA)、血管总面积(TVA)、平均管壁厚度(MWT)及标准化管壁指数(NWI=WA/[LA+WA]×100%)等。根据磁共振多对比度图像统计颈动脉粥样硬化斑块及其斑块内出血(IPH)、脂质核(LRNC)和钙化(CA),并将斑块内出血和富含脂质核斑块(脂质核面积/管壁面积≥40%)标记为高危斑块(HRP)。研究采用北美NASCET标准来测量颈动脉管腔狭窄程度。为统计分析方便,我们将颈动脉分为五段:远心颈内动脉段(D-ICA)、近心颈内动脉段(P-ICA)、颈动脉球部(CB)、远心颈总动脉段(D-CCA)和近心颈总动脉段(P-CCA)。
  第二部分 无症状老年人群颈动脉粥样硬化斑块特征的三维多对比度磁共振血管壁成像研究
  背景和目的:
  颈动脉高危斑块(HRP)是引起老年人缺血性脑卒中的重要原因之一。本研究旨在应用三维(3D)多对比度磁共振(MR)血管壁成像技术探讨无症状老年人群颈动脉粥样硬化斑块的形态学特征、斑块成分及斑块分布特征。
  材料和方法:
  本研究的入组人群为60岁以上的无症状老年人。所有受试者均接受3.0T磁共振双侧颈动脉管壁扫描,扫描序列为多对比度磁共振血管壁成像序列,主要包括三维运动敏感驱动平衡准备快速梯度回波序列(3D MERGE),三维同步非增强血管造影及斑块内出血序列(3D SNAP)和三维时间飞跃序列(3D TOF)。我们定量测量了受试者颈动脉粥样硬化斑块的发生率以及颈动脉管腔狭窄程度,并且统计了斑块的组成成分及分布特征。为更加系统的评价斑块的分布,我们将颈动脉分为五段:即D-ICA段、P-ICA段、CB段、D-CCA段和P-CCA段。
  结果:
  受试者的平均年龄为72.1±5.7岁,其中有63位男性受试者。在140位受试者中,87例患有颈动脉粥样硬化斑块,占总人数62.1%。其中,17例患有高危斑块,占总人数12.1%。51位受试者患有不止一个颈动脉斑块,约占总人数36.4%。在受试者的280根颈动脉中只有5.7%的血管有管腔狭窄(21.1%±11.4%)。无管腔狭窄的颈动脉中,粥样硬化斑块及高危斑块的发生率分别为43.2%和8.3%。颈动脉粥样硬化斑块最常发生于CB段,其次是P-ICA段、P-CCA段、D-CCA段及D-ICA段,所占百分比分别为33.9%、13.6%、11.1%、4.6%和3.6%。同时,我们还观察到年龄与颈动脉多发斑块的发生率有关,其OR值为1.835,95%置信区间为1.196-2.815,差异有统计学意义(P=0.005)。
  结论:
  本研究发现无症状老年人群普遍存在颈动脉粥样硬化斑块,并且有一定几率产生高危斑块。研究表明,我们有必要运用高分辨率磁共振血管壁成像技术对老年人颈动脉粥样硬化斑块的发生进行筛查。
[硕士论文] 范承贵
生物医学工程 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:当我们处理大量视觉信息时,限于有限的认知资源,大脑进化出一种选择性注意机制对视觉刺激进行过滤。大脑额顶注意网络主要负责选择性注意机制,额叶眼动区(FEF)和顶内沟(IPS)组成的背侧注意网络主要受当前目标的驱使,而额下区(IFG)和颞顶交界处(TPJ)组成的腹侧注意网络受刺激物本身属性驱使。当视觉刺激为情绪性面孔时,情绪性面孔因包含着特殊的情绪信息和社会信息使得它的处理优先于其他刺激,会受到视觉系统的“自动”处理。但是这种“自动”处理也是要受到视觉注意的调控。本文的研究重点就是情绪性面孔网络和注意网络之间的交互关系和潜在连接通路。
  首先,我们采用Clark and Hillyard经典空间注意实验进行核磁扫描,核磁实验中采用三种情绪性(高兴、恐惧、中性)面孔图片作为核磁实验的目标刺激和标准刺激,要求18名被试注意一侧视野,对目标刺激进行按键反应。行为和BOLD信号结果表明:
  (1)对情绪性面孔的反应时间中,在左侧视野,被试对情绪性面孔(高兴和恐惧)的反应快于中性面孔;同时对于情绪性面孔而言,被试对于左侧视野的反应快于右侧视野;反应时间表明了面孔认知的左侧视野优势。
  (2)ROI分析中,双侧FEF均呈现了在面孔认知上的左侧视野优势,双侧梭状面孔区(FFA)则呈现了注意的效应。
  (3)格兰杰因果分析中,发现了右侧FFA经左侧IFG到右侧FEF的通路负责面孔处理网络和注意网络之间进行交互。
  后续的TMS实验中,我们对面孔网络与额顶注意网络的顶内沟之间的关系进行行为学的验证。我们采用Posner空间注意实验,对情绪性面孔进行后向掩蔽处理,要求25名被试对cue提示的视野一侧进行情绪判断(是否为中性面孔),在实验空间提示期间对右侧顶内沟施加10Hz的rTMS刺激与顶点(对照组)相比较。行为结果表明:
  (1)对情绪性面孔的反应时间,被试对于情绪性面孔(高兴和恐惧)的反应快于中性面孔。
  (2)右侧IPS-TMS刺激对于左侧视野的判断准确率有着较大的影响,相对于右侧视野而言。
  (3)右侧IPS-TMS刺激只影响左侧视野的情绪效应(情绪性-中性)相对于对照点TMS刺激。
  核磁实验和TMS实验均表明了在左侧视野对情绪性面孔认知的优势,额顶网络和注意网络之间的交互关系存在于背侧注意网络(FEF和IPS),同时发现了注意网络和面孔网络之间的右侧FFA到右侧FEF的连接通路。这一潜在的右侧通路解释了左侧视野对情绪性面孔的优势。
[硕士论文] 王梦珠
生物医学工程 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:由于猕猴与人的同源性最高,因此,猕猴是用来模拟人类早期应激的最理想的模型。早期母爱剥夺对哺乳类动物来说,是一种强烈的早期社会剥夺形式。虽然关于母婴分离的动物和人的研究均已证明,早期社会剥夺对个体的社会情感行为和大脑发育有深远的负面影响,但是母婴分离的神经机制尚不明确。本文将通过多模态磁共振成像技术对母婴分离猕猴模型的结构和网络异常研究,来评估早期应激对大脑结构及连接的影响,从而揭示母婴分离的神经解剖基础。
  首先,为了分析大脑结构的异常,我们利用基于体素的形态学分析母婴分离猕猴与正常猴子的灰质体积的差异。结果显示,在初级视觉皮层母婴分离组猴子的灰质体积显著降低,说明早期剥夺导致大脑组织成分发生改变。
  其次,对于大脑白质,我们利用弥散张量成像DTI技术的常用的分析方法:基于ROI的分析方法、基于VBA的分析方法和纤维概率追踪检测大脑白质连接差异三种不同方法,来研究母婴分离猕猴和正常对照猕猴大脑白质结构、连接的差异。结果显示,ROI分析发现母婴分离猕猴在左侧枕叶的的FA值显著减少。VBA结果发现母婴分离猕猴在左侧颞上沟的FA值显著升高,伴随着MD的减少。概率追踪的研究结果分析进一步证实早期应激母婴分离猕猴右侧内侧前额叶和海马纤维连接强度增强,表明母婴分离猕猴可能提前发育成熟。
  最后,由于大脑表现出功能分离和功能整合。大脑解剖连接直接的反映了大脑区域之间的物理连接,所以我们基于弥散磁共振成像构建猕猴的大脑结构网络。结果发现母婴分离组的特征路径长度显著低于正常对照组,这意味着早期应激会导致大脑网络连接的异常。
  综上所述,我们通过多模态磁共振成像方法,发现母婴分离猕猴在负责视觉信息处理的大脑皮层区域结构异常。此外,我们进一步揭示母婴分离猕猴特征路径长度异常。这些发现为以后理解母婴分离的神经机制提供重要的参考。
[硕士论文] 王小娜
生物医学工程 电子科技大学 2017(学位年度)
摘要:癫痫,是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。由于异常放电的起始部位和传递方式的不同,癫痫发作的临床表现复杂多样,可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。关于该疾病,先前的研究大都是致力于寻找该疾病的生理病灶,或者构建网络,展示网络间或网络内的连接异常,很少有将该疾病数据与正常人数据进行个体模式识别和分类的研究。本文主要致力于用模式识别方法将癫痫疾病与正常人的磁共振数据区分开来,并且寻找一致连接区域,为预测和诊断癫痫疾病打下坚实的基础。主要工作如下:
  首先,针对癫痫患者脑功能连接个体差异的特征的临床识别问题,采用60例全面强直阵挛发作癫痫(GTCS)以及63例正常人的磁共振数据,利用功能连接方法构建大尺度脑功能网络为模式识别特征信息,并运用支持向量机进行分类,选择F分数排名前600的特征时,分类效果最好,其中三个指标的分值分别是:81.3%的正确率,73.33%的特异性以及88.89%的敏感性。最后对模式识别分类结果通过特征权重排序,寻找出一致连接区域,研究发现分类权重比较大的区域主要包括:背外侧额上回,眶部额上回,眶部额下回,额中回等等,这些脑区的显著性差异与前人的研究结果一致,其中分类权重最高的区域为背外侧额上回,可能是区分该疾病的重要特征;并证实了F分数算法对癫痫数据分类的有效性。
  其次,针对癫痫患者脑功能活动低频振荡幅度个体差异的特征临床识别问题,采用了60例GTCS以及63例正常人的磁共振数据,利用静息态功能磁共振数据进行分频计算,分别得到slow-5频段和slow-4频段的数据,并且分别计算两个频段的低频振荡幅度为分类特征,用Relief算法作为分类算法对两组数据进行特征选择,结果如下:稳定选择分数排名前500个特征时,在slow-5频段,分类器得到了最高的正确率80.9%(73.33%的敏感性,88.89%的特异性);在slow-4频段,分类器的最高正确率为79.6%(敏感性为72.63%,特异性为86.94%)。该研究发现slow-5频段的三个指标均略高于slow-4频段,说明特殊频段低频振荡幅度的研究对于该疾病的区分是有研究意义的。
[硕士论文] 刘江燕
影像医学与核医学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  应用实时三维超声心动图(RT-3DE)技术对伴或不伴高血压(HT)的2型糖尿病(T2DM)患者的左心房功能进行研究。
  方法:
  将确诊的2型糖尿病患者62例,根据有无高血压分为单纯糖尿病组(B组)和糖尿病伴高血压组(C组),另外设30例健康志愿者为对照组(A组)。各组受检者均行常规二维超声、M型超声、脉冲多普勒超声、组织多普勒超声及RT-3DE检查:在常规二维超声模式下用辛普森法测得左心室射血分数(LVEF);在M型超声模式下测得左心房前后内径(LAd)、室间隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)及左心室舒张末期内径(LVEDD);用脉冲多普勒超声测量经二尖瓣口舒张早期血流峰值速度(VE);用组织多普勒超声测量二尖瓣环室间隔侧舒张早期峰值速度(Ve),计算E/e值。用RT-3DE技术测得左心房最大容积、左心房主动收缩前容积及左心房最小容积,再通过体表面积标准化,得到左心房最大容积指数(LAVImax),左心房主动收缩前容积指数(LAVIpreA)及左心房最小容积指数(LAVImin);最后计算得到左心房总排空分数(LATEF)、左心房被动排空分数(LAPEF)以及左心房主动排空分数(LAAEF)。将RT-3DE获得的糖尿病组左心房容积参数与E/e值做相关性分析。
  结果:
  1.常规二维及M型超声测量参数比较:LVEF测值:各组间无统计学差异(P>0.05)。LAd、IVS、LVPW、LVEDD测值:糖尿病伴高血压组(C组)高于其他两组(P<0.05或P<0.001)。
  2.脉冲多普勒及组织多普勒超声测量参数比较:糖尿病伴高血压组(C组)的Ve测值显著低于其他两组,而E/e值高于其他两组,且均有统计学意义(P<0.001);而C组的VE测值仅高于正常对照组(A组)(P<0.05)。B组与A组相比,仅E/e值有统计学差异(P<0.001)。
  3.RT-3DE测量参数比较:T2DM组(B组、C组)的LAVImax、LAVIpreA、LAVImin测值均高于正常对照组(A组),而C组高于B组,且差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01或P<0.001);而LATEF、LAPEF测值:B、C组均低于A组,C组低于B组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01或P<0.001);LAAEF测值:各组之间无统计学差异(P>0.05)。
  4.相关性分析:糖尿病组的LAVImax、LAVIpreA、LAVImin及LAAEF测值均与E/e值呈显著正相关(P<0.01或P<0.001),LATEF、LAPEF测值均与E/e值呈显著负相关(P<0.001)。
  结论:
  单纯T2DM患者的左心房功能已经发生改变,若伴有高血压,则异常改变更明显。在常规超声测得左心室收缩功能正常的T2DM患者可能已经出现左心室舒张功能减低。通过RT-3DE测得的左心房容积参数不仅能够发现T2DM患者左心房功能的异常,还可以间接评价左心室舒张功能,为患者的心脏损害提供更多评估依据。
[硕士论文] 张恒
内科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨不同腹膜转运特性对腹膜透析患者腹膜透析流出液中VEGF、ET-1及UA的影响,为保护腹膜、防治腹膜超滤功能衰竭提供实验依据。
  方法:选取本院2015年12月~2016年12月行PD的住院患者40例,通过判断腹膜转运特性(PET)的结果,依照PET结果,将入组PD患者分成2个组:高转运组(高转运与高平均转运),低转运组(低转运与低平均转运)。(1)记录患者24h的尿量及超滤量;(2)患者血液送至本院检验科,化验血红蛋白、血清白蛋白、血钙、血磷、甲状旁腺激素、血尿素氮、血肌酐、血钾、血钠等生化指标;(3)依据公式计算KT/V为尿素的清除指数,RRF评价残余肾功能;(4)同时用尿酸酶法测腹膜透析流出液中UA,ELISA法测定腹膜透析流出液中VEGF、ET-1的浓度;(5)用t检验的方法比较两组患者腹膜透析流出液中VEGF、ET-1、UA的水平,用Pearson相关分析,分析腹膜透析流出液中VEGF、ET-1、UA与超滤量、尿量的相关性。
  结果:⑴与低转运组相比,高转运组血液中BUN、Scr、Alb浓度明显降低。⑵高转运组患者超滤量、RRF、尿量明显低于低转运组。⑶高转运组腹膜透析流出液中VEGF、UA浓度与低转运组相比明显升高;高转运组与低转运组相比,ET-1的浓度无差异(P>0.05)。⑷腹膜透析流出液中VEGF、UA水平与超滤量呈负相关(R=-0.402、-0.378, P<0.05),腹膜透析流出液中VEGF、UA水平与尿量呈负相关(R=-0.323、-0.345, P<0.05),而腹膜透析流出液中的 ET-1水平与超滤量、尿量之间没有相关性(P>0.05)。
  结论:①通过本实验结果分析证实,腹膜透析流出液中VEGF、UA水平升高会导致腹膜损伤、腹膜纤维化等腹膜透析并发症;②如果降低腹膜透析流出液中VEGF、UA水平,能够防止腹膜透析纤维化等并发症的发生;③本实验完善了引起腹膜透析并发症的影响因素,为腹膜透析并发症防治的研究提供实验依据。
[硕士论文] 秦国华
生理学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  慢性疼痛不仅是临床症状,同时也是一种疾病。疼痛包括痛感觉和痛情绪两种成分,前者反映疼痛的性质、强度和位置等属性,后者则包括了因痛而生的焦虑、厌恶、恐惧等不良情绪。随着人们对疼痛认识的深入,逐步发现慢性疼痛时往往痛情绪带来比痛感受本身更为严重的伤害,因此对痛情绪的研究也日益受到关注。
  来自人类和动物的行为学、电生理学和脑成像等相关研究表明,大脑额叶内侧前扣带皮层(anterior cingulate cortex, ACC)作为情绪情感环路中的重要核团,其吻侧部(rostral ACC, rACC)在痛情绪的发生过程中起了十分重要的作用。众所周知,电针可以激活阿片受体产生明显的镇痛效应,但是否同样可以缓解痛情绪呢?这类资料目前还很少。我们先前的研究和相关实验室的资料都证实了电针也可以缓解痛情绪,而且还可通过激活μ-阿片受体和抑制NMDA受体对CFA诱导的条件位置回避(conditioned place avoidance,CPA)产生明显的缓解作用。阿片受体有多种亚型,其中最受关注的有μ、δ和κ三种阿片受体亚型。如前所述,我们已经证实μ-阿片受体参与介导了电针缓解痛情绪的作用,但其它受体亚型是否有类似的作用还不清楚。因此本研究将以δ-阿片受体为研究对象,利用大鼠脚掌注射CFA诱导的CPA(C-CPA)反应作为痛情绪行为模型,采用行为检测与多通道电生理学记录技术相结合的手段探索激活rACC脑区δ-阿片受体是否可以起到缓解痛情绪的作用?以及rACC脑区δ-阿片受体是否介导电针缓解痛情绪的过程。
  方法:
  自制给药管和带给药管的多通道电极,通过手术将自制的给药管和带给药管的多通道电极埋置于大鼠rACC脑区,待术后一周大鼠完全恢复之后,给大鼠左侧后脚掌注射完全弗氏佐剂(CFA),诱导产生炎性痛并与环境相匹配,建立条件性位置回避(conditioned place avoidance, CPA)反应模型,rACC脑区通过使用微量进样泵、PE给药管注射药物,通过大鼠脚掌回缩潜伏期(PWL)观察痛感受行为变化,通过条件位置回避装置观察痛情绪行为变化,同时利用在体多通道技术记录、处理、分析rACC脑区神经元的信号变化。使用双因素进行分组,具体模式如下:12组动物(n=6-8只/组)=2(CFA,生理盐水)×6(δ-激动剂:5个剂量,生理盐水);8组动物(n=6-8只/组)=2(CFA,生理盐水)×2(δ-拮抗剂,生理盐水)×2(EA, shamEA)。
  结果:
  (1)大鼠建立条件位置回避(CPA)模型
  1)模型大鼠行为学观察
  脚掌热缩足反应潜伏期比较,CFA+NS组“痛环境”匹配后明显缩短,有统计学差异(P<0.05),NS+NS组“痛环境”匹配前后没有差异(P>0.05),大鼠后脚掌左侧注射CFA,产生炎症性疼痛。NS+NS组“痛环境”匹配前后在“痛环境”停留时间比较没有差异(P>0.05),CFA+NS组“痛环境”匹配前后在“痛环境”停留时间比较,匹配后明显缩短,有统计学差异(P<0.05);CFA+NS组与NS+NS组回避分数比较,前者产生明显的回避反应,有统计学差异(P<0.05)。“痛环境”匹配后在“痛环境”停留时间明显缩短,而在“非痛环境”停留时间明显延长,对“痛环境”产生明显的回避,CFA诱导建立条件位置回避模型(CPA)。
  2)模型大鼠rACC脑区神经元动作电位特征分析
  NS+NS组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,没有差异(P>0.05)。CFA+NS组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,“痛环境”明显增高,有统计学差异(P<0.05)。CFA+NS组与NS+NS组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率比较,前者明显增高,有统计学差异(P<0.05)。动作电位结果与行为一致。
  3)模型大鼠rACC脑区局部场电位功率谱密度分析
  NS+NS组“痛环境”匹配后“痛环境”和“非痛环境”δ、θ、α、β、λ五种波的频率谱密度值比较,均无差异(P>0.05)。CFA+NS组“痛环境”匹配后“痛环境”和“非痛环境”δ、θ、α、β、λ五种波的频率谱密度值比较,“痛环境”均明显增高有统计学差异(P<0.05)。CFA+NS组与NS+NS组“痛环境”匹配后在“痛环境”δ、θ、α、β、λ五种频率波对应的频率谱密度值比较,前者均明显增高,有统计学差异(P<0.05)。
  (2)激活大鼠rACC脑区δ-阿片受体缓解大鼠痛情绪的行为-电生理学得观察
  1)大鼠rACC脑区微量注射δ-阿片受体激动剂行为学观察
  CFA+DADLE(0.625/1.25/2.5/5/10μg/ul)组和CFA+NS组“痛环境”匹配前后在“痛环境”停留时间比较,CFA+DADLE(1.25/2.5/5/10μg/ul)组匹配前后均无差异(P>0.05);CFA+DADLE(0.625μg/ul)组和CFA+NS组匹配前后,“痛环境”停留时间均明显缩短,有统计学差异(P<0.05)。CFA+DADLE(0.625/1.25/2.5/5/10μg/ul)组分别与CFA+NS组回避分数比较,CFA+DADLE(0.625μg/ul)组和CFA+NS组比较没有差异(P>0.05),CFA+DADLE(1.25/2.5/5/10μg/ul)组均没有产生明显的回避,CFA+DADLE(0.625μg/ul)组和CFA+NS组产生明显回避,有统计学差异(P<0.05)。大鼠rACC脑区注射不同浓度δ-阿片受体激动剂DADLE对CFA诱导产生的条件位置回避(CPA)产生不同影响,太低浓度DADLE对CPA没有明显作用,随着DADLE浓度的增加,对CPA有抑制作用,但抑制作用没有随DADLE浓度的增加而增强;低剂量的δ-阿片受体激动剂自身不会引起条件性奖赏。
  2)大鼠rACC脑区微量注射δ-阿片受体激动剂神经元spike放电特征分析
  CFA+DADLE组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,没有差异(P>0.05)。CFA+DADLE组与CFA+NS组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率比较,CFA+NS组放电明显增多,有统计差异(P<0.05)。NS+DADLE组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,没有差异(P>0.05)。NS+DADLE组与NS+NS组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率比较,没有差异(P>0.05)。
  3)大鼠rACC脑区微量注射δ-阿片受体激动剂神经元局部场电位变化及功率谱密度分析
  CFA+DADLE组和NS+DADLE组“痛环境”匹配后“痛环境”和“非痛环境”δ、θ、α、β、λ五种波的频率谱密度值比较,均无差异(P>0.05)。CFA+DADLE组与CFA+NS组“痛环境”匹配后在“痛环境”δ、θ、α、β、λ五种频率波对应的频率谱密度值比较,CFA+NS组均明显增强,有统计学差异(P<0.05)。
  (3)大鼠rACC脑区δ-阿片受体介导电针缓解痛情绪作用的电生理学研究
  1)大鼠rACC脑区给予不同浓度拮抗剂后,电针刺激大鼠环跳穴,对CFA诱导产生的条件位置回避反应(CPA)无明显作用。我们实验室已经完成,由其他同学详细描述。
  2)大鼠rACC脑区微量注射δ-阿片受体拮抗剂后电针刺激环跳穴神经元spike放电特征分析
  NS+NS+shamEA组、CFA+NS+EA组、NS+Naltrindole+shamEA组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,没有差异(P>0.05)。CFA+NS+shamEA组、CFA+Naltrindole+EA组“痛环境”和“非痛环境”神经元放电频率比较,“痛环境”神经元放电明显增强,有统计学差异(P<0.05)。CFA+NS+EA组与CFA+NS+shamEA组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率比较,CFA+NS+shamEA组明显增强,有统计学差异(P<0.05)。CFA+Naltrindole+EA组与CFA+NS+EA组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率比较,CFA+Naltrindole+EA组明显增强,有统计学差异(P<0.05)。NS+Naltrindole+shamEA组与NS+NS+shamEA组“痛环境”匹配之后在“痛环境”神经元放电频率的比较,没有差异(P>0.05)。
  3)大鼠rACC脑区微量注射δ-阿片受体拮抗剂后电针刺激环跳穴神经元局部场电位变化及功率谱密度分析
  NS+NS+shamEA组、CFA+NS+EA组、NS+Naltrindole+shamEA组“痛环境”匹配后“痛环境”和“非痛环境”δ、θ、α、β、λ五种波的频率谱密度值比较,均无差异(P>0.05)。CFA+NS+shamEA组、CFA+Naltrindole+EA组“痛环境”匹配后“痛环境”和“非痛环境”δ、θ、α、β、λ五种波的频率谱密度值比较,“痛环境”均明显增强,有统计学差异(P<0.05)。CFA+NS+shamEA组与CFA+NS+EA组“痛环境”匹配后在“痛环境”δ、θ、α、β、λ五种频率波对应的频率谱密度值分别比较, CFA+NS+shamEA组均明显增强,有统计学差异(P<0.05)。CFA+NS+EA组与CFA+Naltrindole+EA组“痛环境”匹配后在“痛环境”δ、θ、α、β、λ五种频率波对应的频率谱密度值比较,CFA+Naltrindole+EA组均明显增强,有统计学差异(P<0.05)。NS+NS+shamEA组与NS+Naltrindole+shamEA组“痛环境”匹配后在“痛环境”δ、θ、α、β、λ五种频率波对应的频率谱密度值比较,均无差异(P>0.05)。
  结论:
  通过以上结果可知:1)大鼠rACC脑区注射δ-阿片受体激动剂DADLE,激活δ-阿片受体,减弱大鼠脚掌注射CFA产生的CPA反应,抑制CFA诱导的电活动;2)大鼠rACC脑区注射δ-阿片受体拮抗剂,电针对CFA诱导的电活动的抑制作用被阻断;3)电针可激活大鼠rACC脑区的δ-阿片受体,减弱CFA诱导产生的条件位置回避(CPA)反应,反转CFA诱导的电活动。
  本课题为国家自然科学基金“电针影响前扣带皮层神经元活动缓解痛情绪的作用及机制研究(编号:81371254)”。
[硕士论文] 王营
耳鼻咽喉科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  突发性耳聋(sudden sensorineural hearing loss,SSHL)患者在耳鼻喉科就诊率逐年增多,流行病学调查发现只有10%~15%能找到病因。其中颅内病变是其病因的主要部分,包括中枢血管性疾病、中枢神经系统肿瘤、脱髓鞘病变等,此类患者症状单一或延迟出现,经常以突发性听力下降首诊于耳鼻喉科,而听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)、耳声发射(otoacoustic emission,OAE)等作为听传导通路的功能性检查,在突聋患者诊断过程中,对鉴别颅内病变有自身局限性,如较难发现较小肿瘤,以及对部分脑梗塞、脑出血未影响功能时容易漏诊等,但此类疾病发展迅速、恶性程度高,由于单纯听力学检查检出率并不高,首诊耳鼻喉科医生不容易予以及时做出诊断及治疗,从而可能出现延误患者诊断及治疗时机的情况。颅脑磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查存在多种序列、多层面,能从多角度观察脑部结构改变及分析病变类型。本研究通过回顾分析以突发性听力下降为首发症状的患者检查及诊疗情况,分析颅脑MRI平扫+DWI+MRA检查在探寻突发性耳聋疾病病因、明确诊断及鉴别诊断等方面所具有独特的优势及特点。
  方法:
  回顾性研究分析2013年1月至2015年9月以突发性听力下降为首发症状就诊于山西医科大学第一临床医学院耳鼻喉科的患者,共233例(247耳),该组患者入院时均行ABR、纯音测听、DPOAE、颅脑MRI平扫+DWI+MRA检查,根据听力学检查初步诊断为“突发性耳聋”,颅脑MRI+DWI+MRA检查发现与颅内病变相关的突发性耳聋11例。
  结果:
  1.在233例患者中,222例通过听力学检查,诊断为“突发性耳聋”,年龄(48.22?15.72)岁,单侧发病208例,双侧发病14例,既往糖尿病21例,占9.46%,高血压47例,占21.17%,其中该组患者颅脑MRI检查包含颅内腔隙性梗死、脑血管走行异常及颅内占位如枕大池囊肿、小脑扁桃体下移、蝶骨嵴脑膜瘤等。根据颅脑MRI检查发现与突聋相关的病变11例,占4.7%,年龄32~78岁,平均(54.64?15.37)岁,既往患高血压病4例,占36.36%,糖尿病2例,占18.19%;ABR异常6例;包括双侧小脑半球出血1例,亚急性期脑梗塞2例,桥小脑脚区肿瘤5例,小脑扁桃体下疝1例,颞极蛛网膜囊肿1例,突聋合并妊娠、枕大池囊肿1例。
  2.纯音测听提示听力下降程度重度、极重度、全聋9例,占81.82%;ABR提示3例桥小脑角区占位Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波均未引出,1例桥小脑角区占位引出Ⅰ波,1例脑室旁梗塞、1例小脑扁桃体下疝只引出Ⅴ波潜伏期,余病例各波处于正常范围,异常率54.55%;耳声发射检查可引出大部分频率。
  结论:
  1.各种听力学检查作为听传导通路功能性检查在突发性耳聋患者的诊断中容易对未影响功能的颅脑病变出现漏诊及误诊情况,而颅脑MRI+DWI+MRA检查对明确突聋是否由脑结构改变所致,观察脑部有无病变,包括脑部占位,动静脉畸形,脑血管意外如出血、梗塞等的诊断率极高,可以作为听传导通路的功能性检查的有效补充,在查找突聋的病因、明确诊断及鉴别诊断等方面具有独特的优势及特点。
  2.在部分低位到高位听觉中枢的传导通路的病变诊断中,颅脑MRI检查在查找病变部位,明确病变范围等方面较各项听力功能学检查方面具有自身的特点及优势,如大脑皮层听觉中枢病变的诊断方面。
  3.对于年龄较大,存在糖尿病、高血压等基础疾病、听力损伤程度较重、ABR提示蜗后病变时,颅脑MRI在明确病变部位、判断病变范围、诊断的及时性及有效性、鉴别颅脑病变性质等方面更具有其独特优势,此类患者应尽早行颅脑MRI检查。
  4.由于部分桥小脑区占位性病变难以区分,将听力学检查与颅脑MRI检查相结合,对明确诊断,及时有效查找病因效果更佳。
[博士论文] 王栋
临床医学(麻醉学) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:疼痛是临床中十分常见的症状,它不仅会让患者身体痛苦,还会影响患者心理状况,损害机体的各项机能,对机体造成不良的影响,可以说,疼痛已经成为危害人类健康的主要“杀手”之一,也是降低人们劳动能力,降低和减少出勤日最常见、最直接的因素之一。根据持续时间,疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛,其中慢性疼痛是疼痛诊疗的重要内容,其持续时间长,病因和发病过程复杂,临床表现多样化,严重影响患者的生活质量。在疼痛的诊断和治疗过程中,对于疼痛的评估一直困扰着临床工作者。
  传统的测量和评估疼痛的方法包括词语和数字的自我评定量表、行为观察量表和生理学方法等,其中视觉模拟评分量表(VAS)和简化的Mcgill疼痛问卷表(SF-Mcgill)是目前疼痛评估最常用的手段,正被广泛用于临床,另外,还有数字分级睡眠干扰评分法(NRSSIS)等,这些评估方式都有各自利弊,但这些传统的量表均是患者对自身疼痛的一种主观判断,个体差异较大,且不能将疼痛程度进行良好的量化测量。因此,需要一种客观、量化的疼痛评估方法。疼痛定量测量仪PainVision是一种末梢神经电刺激装置,可以准确、定时、反复刺激末梢神经,用于定量分析感觉和疼痛。
  目的:
  本研究通过应用疼痛定量测量仪PainVision对慢性疼痛患者治疗前、症状明显好转时及出院时三个时间点的疼痛程度进行评估,并和传统的评价方法相比较,探讨疼痛定量测量仪PainVision在疼痛评估中应用的意义。同时,通过观察正常人感觉阈值的变化,对于不同年龄段的正常人在不同部位感觉阈值的测量,探讨了年龄和测量部位对感觉阈值的影响。
  方法:
  研究分两部分进行:
  第一部分 疼痛定量测量仪PainVsion在慢性疼痛治疗中的应用
  1.研究对象与分组:回顾性分析自2015年12月至2016年11月,在山东大学附属济南市中心医院疼痛科住院治疗的慢性疼痛患者106名,根据主要诊断分为以下5组:带状疱疹后神经痛组(PHN组,n=33)、癌性疼痛组(CP组,n=22)、腰椎间盘突出症组(PLID组,n=30)、复杂区域疼痛综合征组(CRPS组,n=11)、神经根型颈椎病组(CSR组,n=10)。
  2.测量指标:选择入院时(T0)、疼痛程度明显改善且VAS评分降至40mm以下时(T1)、出院时(T2)共3个时间点
  2.1PHN组、CP组、PLID组、CRPS组和CSR组5组患者的持续性疼痛(PP):使用疼痛定量测定仪PainVision测量电流感知阈值(CPT)、疼痛等效电流(PEC),进而计算疼痛度(PD-PP)、疼痛率(PR-PP);采用VAS评分法、SF-Mcgill量表、NRSSIS评分法评估疼痛程度;比较疼痛定量测定仪PainVision测量结果和VAS评分法、SF-Mcgill量表、NRSSIS评分法的相关性。
  2.2PHN组和CP组2组患者爆发痛(BTP):使用疼痛定量测定仪PainVision测量电流感知阈值(CPT)、疼痛度(PD-BTP);采用VAS评分法、SF-Mcgill量表、NRSSIS评分法评估疼痛程度;比较疼痛定量测定仪PainVision测量结果和VAS评分法、SF-Mcgill量表、NRSSIS评分法的相关性。
  第二部分 疼痛定量测量仪PainVision用于正常人感觉阈值测定的研究
  1.研究对象与分组:选择120名正常人,按照不同年龄段不同分为3组:Ⅰ组(18~40岁,n=40);Ⅱ组:(41~60岁,n=40);Ⅲ组:(61~80岁,n=40)。
  2.测量指标:使用疼痛定量测量仪PainVision测量以下6个部位的CPT:左前臂(LMF)、右前臂(RMF)、左踝前(LFA)、左踝后(LBA)、右踝前(RFA)、右踝后(RBA)。
  结果:
  第一部分 疼痛定量测量仪PainVsion在慢性疼痛治疗中的应用
  1.1各组患者持续性疼痛PEC结果:与T0相比,PHN组、CP组、PLID组、CSR组4组在T1、T2时间点时,PEC值均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);CRPS组PEC值T1时变化不明显(P>0.05),但T2时降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与T1相比,CP组、PLID组和CSR组3组患者的PEC值在T2时降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  1.2各组患者PR-PP结果:与T0相比,PHN组、CP组、PLID组、CRPS组和CSR组5组T1、T2时间点PR-PP值均降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与各组T1时间点相比较,CP组、CRPS组和CSR组3组PR-PP值在T2时降低,差异具有统计学意义,(P<0.05)。
  1.3各组患者PD-PP结果:与T0相比,PHN组、CP组、PLID组、CSR组4组在T1和T2时间点PD-PP值均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);CRPS组在T2时降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与T1相比较,CP组、CRPS组、PLID组和CSR组4组患者T2时PD-PP值减少,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  1.4PHN组和CP组患者PD-BTP结果:与T0相比,PHN组和CP组PD-BTP值在T1和T2时均降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与T1相比较,PHN组和CP组两组患者在T2时的PD-BTP的值降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  1.5疼痛度(PD)与VAS、SF-Mcgill和NRSSIS相关性比较
  与VAS评分相比,PHN组、PLID组、CRPS组和CSR组的持续性疼痛的疼痛度(PD-PP)与之存在相关(P<0.05),而CP组与之无相关性;PHN组和CP组的爆发痛的疼痛度(PD-BTP)与之存在相关性(P<0.05)。与SF-Mcgill评分和NRSSIS评分相比,PHN组、CP组、PLID组、CRPS组和CSR组5组的PD-PP、PHN组和CP组的PD-BTP与之均不存在相关性(P>0.05)。
  第二部分 疼痛定量测量仪PainVision用于正常人感觉阈值测定的研究
  1.CPT值组内比较:Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组组内比较,LMF和RMF均无明显差异(P>0.05);与LMF相比,LFA、LBA、RFA、RBA四个部位的CPT值明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  2.CPT值组间比较:与Ⅰ组相比,Ⅱ组和Ⅲ组的六个部位的CPT值均明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05)。与Ⅱ组相比,Ⅲ组CPT值明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  结论:
  1.疼痛定量测量仪PainVision能够量化评价持续性疼痛和爆发痛,疼痛度能够以量化的形式表达。
  2.疼痛定量测量仪PainVision测量出的慢性疼痛的持续性疼痛和爆发痛的疼痛度和视觉模拟评分量表具有正相关关系。
  3.疼痛定量测量仪PainVision能够定量评价感觉阈值。
  4.不同年龄和不同测量部位,CPT的结果不同:随着年龄的增长CPT逐渐增加,下肢CPT明显高于上肢。前臂中点偏尺侧是本研究中CPT测量中最敏感部位。
[硕士论文] 马洋
生理学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  根据国际疼痛研究会(IASP)对疼痛定义,疼痛可分为两种成分,即痛的感觉分辨(sensory-discriminative)与痛的情绪反应(emotional-affective dimensions)。痛的感觉分辨感受痛刺激的性质、强度和位置等属性;痛的情绪反应包括焦虑、厌恶、恐惧等不良情绪。大量研究表明,疼痛的感觉成分和情绪反应是由不同的中枢机制作用产生,并且由不同的神经传导通路介导。人类和动物的行为学、电生理学和脑成像等相关治疗、实验结果已提供证据,位于大脑额叶内侧的前扣带皮层(anterior cingulate cortex,ACC),尤其是其吻侧部(rostral ACC,rACC)参与疼痛诱发的厌恶情绪的形成,在不良情绪引起的行为表现等方面起着重要作用。切除大鼠双侧的 rACC可以避免痛情绪引起的条件性位置回避(conditioned place avoidance,CPA)。一些临床和动物实验的研究也表明,电针刺激可以缓解人和动物的痛情绪反应;而已有的资料和我们过去的工作显示,传统的中医针灸或现代的电针治疗可激活体内的阿片受体缓解疼痛。阿片受体主要有3型:μ-阿片受体、δ-阿片受体、κ-阿片受体。我们之前的研究已经证实电针可通过激活μ-受体缓解大鼠的痛情绪,但是否能通过激活δ-阿片受体缓解痛情绪并不清楚,本研究就此进行深入探讨。
  本实验使用的动物模型为大鼠脚掌注射完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)诱导的条件性位置回避(C-CPA)模型,结合在rACC脑区内分别给予不同浓度δ-阿片受体拮抗剂Naltrindole,测量C-CPA行为反应和热痛行为反应(热缩足反射潜伏期,PWL),探讨此实验中拮抗rACC内δ-阿片受体是否可以反转电针缓解痛情绪的作用。
  方法:
  1.建立由CFA诱导的慢性持续性炎性疼痛动物模型
  取250-270g成年雄性SD(Sprague Dawley)大鼠,左侧足底皮下注射0.08ml完全弗氏佐剂(CFA),建立炎症性疼痛模型。对照组为左侧足底皮下注射0.08ml生理盐水(NS)组和足底未注射组。
  2.建立由CFA诱导的条件性位置回避(C-CPA)模型
  将实验大鼠随机分为3组:(1)足底未注射对照组;(2)足底注射生理盐水(NS)对照组;(3)足底注射CFA(0.08ml)实验组。n=6~8只/组。将由注射CFA引起的慢性炎症性疼痛作为特定的条件,并与可分辨的环境耦合,建立条件性位置回避(C-CPA)模型,比较大鼠脚掌注射CFA前后在“疼痛环境”中停留的时间,并计算回避分数(CPA Score),判断大鼠是否产生CPA反应。
  3.电针刺激
  取成年雄性 SD大鼠,随机分为真电针组(electroacupuncture,EA)和假电针组(sham EA)。在脚掌注射NS/CFA后,将针灸针插入大鼠双侧环跳穴(GB30),用胶带固定于大腿。通过导线将针灸针与电针仪相连,通电后开始电针刺激。
  4.检测热缩足反射潜伏期(Paw Withdrawal Latency,PWL)
  在CPA的第一天和第三天分别检测各组大鼠的PWL,观察CFA对大鼠的热痛行为反应的影响,以及rACC注射不同剂量naltrindole并给予电针刺激后大鼠PWL数值的变化。
  5.通过western-blot检测δ-阿片受体和NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达水平
  在行为检测实验完成后,取大鼠rACC区组织样本,通过western-blot技术检测各组大鼠rACC区内δ-阿片受体和NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达水平。
  6.实验分组
  根据左侧足底皮下注射CFA/NS、rACC区注射naltrindole/NS和双侧环跳穴真假电针刺激将大鼠分为以下8组。①足底注射NS,rACC注射NS,EA;②足底注射NS,rACC注射NS,sham EA;③足底注射CFA,rACC注射NS,EA;④足底注射CFA,rACC注射NS,sham EA;⑤足底注射NS,rACC分别注射1/2.5/5/10μg/μl naltrindole,EA;⑥足底注射NS,rACC分别注射1/2.5/5/10μg/μl naltrindole,sham EA;⑦足底注射 CFA,rACC分别注射1/2.5/5/10μg/μl naltrindole,EA;⑧足底注射CFA,rACC分别注射1/2.5/5/10μg/μl naltrindole, sham EA。
  结果:
  1.足底注射CFA,大鼠的热痛行为发生改变
  大鼠左侧足底注射CFA组、注射NS组和未注射对照组比较,注射CFA组大鼠 PWL在处理后第三天与第一天基础值相比明显缩短(post7.23±1.65s VS pre12.54±0.72s,P<0.05,n=6),注射NS组(post15.62±2.99s VS pre14.35±1.05s,P>0.05,n=6)和未注射组(post13.66±2.22s VS pre14.27±1.05s,P>0.05,n=6)的PWL与各自基础值相比,没有明显的变化。说明后脚掌注射CFA可引起大鼠炎症性疼痛。
  2.足底注射CFA诱导大鼠产生CPA反应
  足底未注射对照组(post275.18±34.35s VS pre324.83±34.35s,P>0.05,n=6)和足底注射生理盐水组(post287.32±41.35s VS pre320.42±65.55s,P>0.05,n=6),大鼠第三天在“疼痛环境”匹配室的停留时间和第一天相比都没有显著性差异,两组回避分数间没有差别(P>0.05)。足底注射 CFA组(post193.83±69.4s VS pre315.3±34.6s,P<0.05,n=6),大鼠第三天在“疼痛环境”匹配室停留的时间明显小于第一天,因而对环境产生厌恶反应。说明大鼠后脚掌注射CFA可引起CPA反应,即产生痛情绪。
  3.电针刺激可缓解CFA诱导的大鼠条件性位置回避(CPA)反应
  大鼠左侧足底注射CFA后,在双侧环跳穴分别给予真电针刺激(EA)或者假电针刺激(sham EA)。大鼠足底注射CFA,假电针刺激后,在“疼痛环境”停留的时间第三天明显少于第一天,有显著性差异,(post174.67±31.03s VS pre323.03±84.94s,P<0.05,n=6);真电针刺激后,大鼠在“疼痛环境”中停留时间第三天与第一天相比没有统计学差异,(post370.40±80.34s VS pre400.57±81.03s,P>0.05,n=6)。真电针组(EA)回避分数明显小于假电针组(sham EA),两组有统计学差异(EA组-77.23±35.58s VS sham EA组-148.4±31.15s,P<0.05,n=6)。说明电针刺激可以缓解CFA诱导的CPA反应。
  大鼠左侧足底注射NS后,在双侧环跳穴分别给予真电针刺激(EA)或者假电针刺激(sham EA)。两组大鼠在“疼痛环境”中停留时间第三天和第一天相比均没有统计学差异,假电针组(post306.63±30.25s VS pre309.8±35.62s,P>0.05,n=6);真电针组(post278.34±41.07s VS pre315.16±51.77s,P>0.05,n=6)。两组回避分数相比也没有统计学差异(NS+EA组-30.67±6.36s VS NS+sham EA组12.33±1.86s,P>0.05,n=6)。说明电针刺激不会引起正常大鼠的厌恶或者奖赏反应。
  大鼠左侧足底注射CFA后,在双侧环跳穴分别给予真电针刺激(EA)或者假电针刺激(sham EA),第三天测量大鼠的热痛行为反应,PWL之间没有统计学差异,真电针组(post8.97±1.09s VS pre7.34±0.52s,P>0.05,n=6);假电针组(post8.53±0.86s VS pre7.63±0.26s,P>0.05,n=6)。电针刺激双侧环跳穴不影响由CFA引起的大鼠慢性炎症性热痛行为。
  4.rACC内注射δ-阿片受体拮抗剂naltrindole反转了电针刺激缓解痛情绪的作用
  足底注射CFA,rACC内注射δ-阿片受体拮抗剂naltrindole或NS,不进行电针刺激。大鼠第三天在“疼痛环境”中停留时间与第一天相比:naltrindole组(post241.5±26.32s VS pre373.68±35.65s,P<0.05,n=7);NS组(post183.63±22.60s VS pre318.67±37.61s,P<0.05,n=6);naltrindole组和NS组回避分数没有统计学差异(-92.76±12.63s VS-70.42±11.80s,P>0.05,n=6)。rACC内注射naltrindole本身不会影响大鼠的CPA反应。
  足底注射CFA,rACC内注射δ-阿片受体拮抗剂naltrindole或NS,进行电针刺激。大鼠第三天在“疼痛环境”中停留时间与第一天相比:naltrindole组(post287.50±67.03s VS pre388.37±63.10s,P<0.05,n=11);NS组(post372.75±71.35s VS pre392.76±66.7s,P>0.05,n=11);naltrindole组回避分数明显大于NS组,有统计学差异(-100.90±s32.45 VS-20.01±26.53s,P<0.05,n=11)。rACC内注射naltrindole反转了电针刺激缓解痛情绪的作用。
  大鼠左侧足底注射CFA,rACC内注射不同浓度1/2.5/5/10μg/μlδ-阿片受体拮抗剂 naltrindole,进行电针刺激,不同浓度 naltrindole反转电针刺激缓解痛情绪的作用效果不同。大鼠在“疼痛环境”中停留的时间第三天与第一天相比:1μg/μl naltrindole组没有统计学差异(post304.6±40.3s VS pre293.0±25.28s,P>0.05, n=11);2.5μg/μl naltrindole组没有统计学差异(post284.3±62.62s VS pre375.3±28.0s,P>0.05,n=8);5μg/μl naltrindole组有统计学差异(post287.5±35.28s VS pre388.4±31.08s,P<0.05,n=11);10μg/μl naltrindole组有统计学差异(post252.0±29.46s VS pre319.1±12.24s,P<0.05,n=11)。在rACC内注射1/2.5μg/μl naltrindole并未观察到反转电针缓解痛情绪的作用,在 rACC内注射5/10μg/μl naltrindole则反转了电针缓解痛情绪的作用。5μg/μl naltrindole反转电针缓解痛情绪作用更强,但与10μg/μl naltrindole的作用相比没有统计学差异。
  大鼠左侧足底注射CFA,rACC内注射1/2.5/5/10μg/μl naltrindole的各组大鼠PWL值与rACC内注射NS相比,都没有显著性差异(P>0.05)。各组PWL值为:CFA+NS组8.94±1.26s,n=7;CFA+1μg/μl naltrindole组9.22±1.15s,n=6;CFA+2.5μg/μl naltrindole组9.0±0.60s,n=8;CFA+5μg/μl naltrindole组10.36±1.44s, n=6;CFA+10μg/μl naltrindole组9.96±1.40s,n=6。rACC内注射naltrindole不影响CFA引起的热痛行为。
  5.通过westerm-blot检测rACC内δ-阿片受体和磷酸化的NR1/NR2A/NR2B亚基的表达水平
  大鼠足底注射 CFA,rACC内注射 NS,真电针刺激组(CFA+NS+EA),与足底注射CFA,rACC内注射NS,假电针刺激组(CFA+NS+sham EA)相比,rACC内δ-阿片受体表达量增多,有统计学意义(P<0.05)。电针刺激可以激活大鼠rACC内的δ-阿片受体。
  大鼠足底注射CFA,rACC内注射NS,假电针刺激组(CFA+NS+sham EA),与足底注射NS,rACC内注射NS,假电针刺激组(NS+NS+sham EA)相比,rACC内NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化水平显著升高,有统计学意义(P<0.05)。CFA致大鼠rACC内NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达量增高。
  大鼠足底注射 CFA,rACC内注射 NS,真电针刺激组(CFA+NS+EA),与足底注射CFA,rACC内注射NS,假电针刺激组(CFA+NS+sham EA)相比,rACC内NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化水平显著降低,有统计学意义(P<0.05)。大鼠电针刺激可以下调CFA诱导的rACC内NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达。
  结论:
  1.电针刺激激活rACC内δ-阿片受体,从而缓解CFA诱导的痛情绪反应。
  2.拮抗rACC内δ-阿片受体可反转电针刺激缓解CFA诱导的痛情绪反应,5/10μg/μl的naltrindole反转了电针缓解痛情绪的作用,而1/2.5μg/μl的naltrindole并未起到反转作用。
  3.CFA致大鼠炎症性痛模型rACC内NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达水平显著上调。
  4.电针刺激可以激活rACC内的δ-阿片受体,下调NR1/NR2A/NR2B亚基的磷酸化表达水平,从而缓解痛情绪。
[硕士论文] 郑晓
内科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:通过检测类风湿关节炎(R A)患者血清及关节液中抗氨甲酰化蛋白抗体(抗CarP抗体)表达水平,探讨其对RA的诊断价值及其与疾病活动的关系。
  方法:选取108例 RA患者,均来自山西医科大学第一临床医学院风湿免疫科2015年3月-2016年3月门诊及住院患者,同时选取我院门诊健康体检者30名作为对照组,分为RA组和健康对照组,详细记录相关临床资料,清晨抽取空腹外周血。选取同期伴有膝关节腔积液的RA患者31例及骨关节炎(OA)患者8例,抽取关节腔积液,分为RA关节液组及OA关节液组,收集并记录相关临床资料;用酶联免疫吸附法分别检测外周血血清及关节液中抗CarP抗体表达水平,以对照组均数()+2标准差(SD)为阈值,分析其对RA的诊断价值及与病情活动指标的相关性。X
  结果:⑴RA血清及关节液中抗CarP抗体表达水平与对照组比较:血清中:RA组、健康对照组抗CarP抗体平均滴度分别为(3.724±2.104)U/ml、(1.165±0.851)U/ml, RA患者血清中抗CarP抗体表达水平显著高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.01);关节液中:RA关节液组抗CarP抗体滴度为(4.676±1.893) U/ml, OA组为(1.971±0.967)U/ml,两组差异有统计学意义(P<0.01)。RA组血清中及关节液中抗CarP抗体表达水平均高于对照组(健康对照组及OA关节液组)。⑵抗CarP抗体在RA中诊断价值:RA组、健康对照组血清中抗CarP抗体阳性数分别为50例(50/108)、2例(2/30),抗CarP抗体对于RA诊断灵敏度(Se)、特异度(Sp)、阳性预测值(+PV)、阴性预测值(-PV)、ROC曲线下面积分别为46.3%、93.3%、96.2%、32.6%、0.901;RA及OA关节液检测抗CarP抗体阳性例数分别为15例(15/31)、1例(1/8),对于诊断RA的Se、Sp、+PV、-PV、ROC曲线下面积分别为48.4%、87.5%、93.8%、30.4%、0.923。两者均表现为特异性高,而灵敏性差,且对于诊断RA差异无统计学意义(P>0.05)。⑶经Kendall’s Tau-b相关性分析提示抗CarP抗体与抗CCP抗体没有相关性。⑷108例RA患者中,抗CarP抗体及抗CCP抗体阳性数分别为50例、95例;两抗体均为阳性的RA患者为47例,均为阴性的为10例;抗CCP抗体阴性且抗CarP抗体阳性的RA患者数为3例,阳性率为3/13(23.1%)。⑸采用Spearman相关分析抗CarP抗体与RA病情活动相关性:抗CarP抗体水平均与DAS28评分、血沉(ES R)、C反应蛋白(C RP)、关节肿胀数(SJC)及关节压痛数(TJC)无关(r=-0.099;r=-0.070;r=-0.009;r=-0.003;r=-0.071,P值均>0.05)。
  结论:抗CarP抗体在RA患者血清及关节液中高表达,对RA诊断具有较高特异性,可出现在抗CCP抗体阴性的RA患者中,但与病情活动无关,有望成为诊断RA的有效工具,尤其是抗CCP抗体阴性的RA。
[硕士论文] 张楠
内科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:背景:长久以来,临床上对于不稳定型心绞痛(Unstable angina,UA)的诊断多依据胸痛症状及胸痛发作时心电图的ST-T改变,但大部分患者无法做到胸痛发作当时及时就医检查心电图,而来院就诊时心电图已恢复正常或心电图变化不具有诊断意义,因此如何早期诊断UA成为了目前临床上一个亟待解决的问题。近年来研究发现缺血修饰白蛋白(Ischemia modified albumin,IMA)是早期识别心肌缺血的敏感指标,但诊断特异性不高;而二维斑点追踪技术(Two-dimensional speckle tracking imaging,2D-STI)对于定量识别心肌缺血具有高度特异性,但敏感度较差。
  目的:利用受试者工作特征曲线(ROC曲线),探究联合应用缺血修饰白蛋白(IMA)与二维斑点追踪技术(2D-STI)参数----左室整体峰值纵向应变(GPLS)早期诊断不稳定型心绞痛(UA)的价值。
  方法:根据冠状动脉造影结果选取123例冠状动脉左前降支单一病变且狭窄程度≥70%并行PCI治疗的不稳定型心绞痛(UA)患者(PCI组)以及82例冠状动脉无狭窄的患者(对照组),两组于术中记录胸痛症状及胸痛发作时的标准12导联心电图,并且分别于术前及术后检测血清IMA、行超声心动图检查。应用2D-STI技术测定左心室17节段的收缩期峰值纵向应变(LS),并计算左室整体峰值纵向应变(GPLS)。应用ROC曲线确定IMA、GPLS对于UA的诊断临界值(Cut-off值)。分别采用统计学上平行诊断试验及系列诊断试验两种联合诊断方法,评价IMA联合GPLS(2D-STI)早期诊断UA的诊断价值。
  结果:⑴PCI组术前血清IMA为43.56±9.38(U/ml),对照组术前血清IMA为44.55±8.81(U/ml),两者比较差异无统计学意义(P>0.001);PCI组术后血清IMA为82.80±14.28(U/ml),对照组术后血清IMA为59.91±18.29(U/ml),两者比较差异有统计学意义(P<0.001)。⑵PCI组术前GPLS为-21.29±1.23(%),对照组术前GPLS为-21.47±1.53(%),两者比较差异无统计学意义(P>0.001);PCI组术后GPLS为-18.20±2.74(%),对照组术后GPLS为-21.28±2.39(%),两者比较差异有统计学意义(P<0.001)。⑶IMA诊断UA的ROC曲线下面积为0.799[95%CI:0.734,0.864,P<0.001], GPLS诊断UA的ROC曲线下面积为0.790[95%CI:0.726,0.853,P<0.001];IMA联合GPLS诊断UA的ROC曲线下面积为0.900[95%CI:0.859,0.940,P<0.001]。⑷IMA早期诊断UA的敏感度与特异性分别为83.3%、70.7%,误诊率与漏诊率分别为29.3%、16.7%;GPLS早期诊断UA的敏感度与特异性分别为72.5%、82.9%,误诊率与漏诊率分别为17.1%、27.5%。⑸平行诊断试验时,IMA联合GPLS早期诊断UA的敏感度与特异性分别为93.3%、53.7%,误诊率与漏诊率分别为46.3%、6.7%。⑹系列诊断试验时,IMA联合GPLS早期诊断UA的敏感度与特异性分别为59.2%、100%,误诊率与漏诊率分别为0%、40.8%。
  结论:①IMA联合GPLS(2D-STI)早期诊断UA的诊断准确度高于IMA、GPLS(2D-STI)分别各自早期诊断UA。②IMA联合GPLS(2D-STI)采用平行诊断试验可以提高早期诊断UA的敏感度,降低漏诊率;IMA联合GPLS(2D-STI)采用系列诊断试验可以提高早期诊断UA的特异性,降低误诊率。③临床上对于UA的早期诊断旨在降低漏诊率,可以采用平行诊断试验联合IMA与2D-STI以早期诊断UA。
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