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[硕士论文] 任重阳
免疫学 安徽理工大学 2018(学位年度)
摘要:失眠是常见的睡眠障碍,不仅影响免疫功能,且能造成认知功能的损害。腺苷在人体脑内及外周广泛分布,通过调节神经细胞功能及神经递质的释放,发挥促眠作用。腺苷信号包括腺苷产生、代谢过程关键酶及腺苷受体,它们也与睡眠调节相关。研究显示,睡眠紊乱会诱导免疫炎症因子的异常表达,而一些炎症因子在也具有促眠作用。在腺苷的主要分泌场所星形胶质细胞中,腺苷与免疫炎症因子共同作用,调节睡眠觉醒过程。失眠会造成认知功能的损害,特别是工作记忆及空间识别能力的降低。以往的研究主要针对睡眠剥夺的健康人群,对于符合慢性失眠诊断标准患者的外周腺苷相关指标及免疫功能的研究较少,同时也缺乏这些指标与患者记忆功能联系的研究。
  目的:探索慢性失眠障碍(CID)和失眠共病抑郁(ICD)患者外周血腺苷水平与免疫炎症因子水平的变化,探索相关指标的的变化是否与失眠患者记忆能力的损害存在联系。
  方法:募集首诊于睡眠及神经内科门诊,主诉失眠的患者共69例。根据ICSD-3诊断标准分为CID病例37例(男13例,女24例)和ICD病例32例(男6例,女26例)。来源于体检中心的对照组47例(男13例,女34例)。进行患者基本资料如年龄、性别及教育程度的采集。由专业医师完成匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估患者的睡眠质量,汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评估患者抑郁情绪及蒙特利尔认知量表(MoCA)评估患者总体认知功能。指导患者完成九盒迷宫实验,评估相关记忆能力。抽取受试者静脉血,部分进行淋巴细胞分离,部分离心获取血浆置于-80℃冰箱冻存。应用液相色谱串联质谱法测血浆腺苷水平,应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测ADA水平,应用PHA刺激淋巴细胞转化实验检测淋巴细胞转化率,应用Luminex液相芯片技术检测外周血IL-1β、TNF-α及IL-4水平。
  结果:CID组、ICD组和对照组的基本资料,包括年龄、性别及教育程度无统计学差异;CID组和ICD组PSQI评分高于对照组(P<0.05),但其两组组间无统计学差异,CID组和ICD组的HMAD-17评分均高于正常对照组(P<0.05),且ICD组的评分高于CID组(P<0.05);三组间物体及空间参考记忆、物体及空间工作记忆和物体再认记忆均有统计学差异(P<0.05),两两比较CID组物体工作、空间工作及物体再认记忆的错误数高于对照组(P<0.05),ICD组的所有类型记忆错误数均高于对照组(P<0.05);三组间的腺苷水平有统计学差异(P<0.05),CID组及ICD组的腺苷水平低于对照组(P<0.05);三组间比较ADA水平之间有统计学差异(P<0.05),ICD组的ADA水平高于对照组(P<0.05),CID与对照组及CID与ICD两组间ADA水平无统计学差异;三组间比较淋巴细胞转化率之间有统计学差异(P<0.05),ICD组的淋巴细胞转化率高于对照组(P<0.05),ICD与CID两组间无统计学差异;三组间比较TNF-α水平之间有统计学差异(P<0.05),CID组和ICD组的TNF-α均高于对照组(P<0.05),且ICD组TNF-α水平低于CID组(P<0.05);三组间的IL-1β水平均有统计学差异(P<0.05),CID组及ICD组的IL-1β水平高于对照组(P<0.05),且ICD组的IL-1β水平高于CID组(P<0.05);三组间的IL-4水平无统计学差异,CID组的IL-4水平高于对照组(P<0.05)。
  结论:失眠患者(慢性失眠组和失眠共病抑郁组)外周血腺苷水平降低,影响了促进睡眠和抑制觉醒的能力。失眠共病抑郁组的淋巴细胞转化率及ADA水平升高;失眠患者体内具有促眠作用的TNF-α和IL-1β升高,慢性失眠组患者体内对TNF-α和IL-1β负调控的IL-4同时升高。提示失眠影响了机体的免疫功能,且机体会对失眠造成的免疫状态改变进行自我调整。因腺苷具有免疫抑制作用,外周血腺苷水平降低伴随免疫细胞因子表达的上调是合理的,但其中的通路及机制需进一步探索。失眠患者的记忆功能损害程度与TNF-α、IL-1β、腺苷水平的变化有相关性,记忆功能损害来自于它们的影响。
[硕士论文] 程柯
生物学 武汉科技大学 2018(学位年度)
摘要:目的:本研究旨在探讨Calsyntenin-1(CLSTN1),钙粘蛋白超家族Ⅰ型跨膜蛋白在脆性X综合症(Fragile X Syndrome,FXS)神经元成熟过程中的作用,以及它是否通过介导细胞内细胞间粘附分子5(Intercellular adhesion molecule5,ICAM5)的转运来调节树突棘的发育。
  方法:Fmr1基因敲除小鼠(FVB.129P2-Pde6b+Tyrc-ch Fmr1tmlCgr/J)(Fmr1KO)和野生对照小鼠(FVB.129P2-Pde6b+Tyrc-ch/AntJ)(WT)用作FXS的动物模型,采用免疫印迹,高尔基染色,观察CLSTN1和ICAM5蛋白的表达在WT和KO小鼠随天数依赖性的变化,以及树突棘发育随天数依赖性的变化。原代小鼠神经元培养由WT或Fmr1KO的小鼠前额叶大脑皮层分离,运用免疫细胞化学共定位,免疫共沉淀,活细胞延时成像分析,来鉴定CLSTN1和ICAM5之间的相互作用。采用多种神经元转染,利用Dil染色观察CLSTN1蛋白的变化对培养的神经元的树突棘的发育的影响。
  结果:1)发现在Fmr1KO小鼠前额叶皮质神经元中存在大量未成熟的丝状伪足样的棘;2)Fmr1KO小鼠突触发育关键期脑皮质神经元上CLSTN1表达不足,而同时ICAM5过表达;3)CLSTN1和ICAM5在小鼠皮质神经元上存在着相互作用现象,转染的过表达蛋白也存在着共运输现象;4)在WT小鼠前额叶皮质神经元中干扰CLSTN1表达,ICAM5与PSD95的共定位明显增加,ICAM5在树突棘膜表面堆积,影响棘的发育;6)Fmr1KO小鼠中过表达CLSTN1可以改善树突棘发育的异常。
  结论:CLSTN1通过调节神经元中的ICAM5重新分布在树突棘形成和成熟中起关键作用,在Fmr1KO小鼠中,CLSTN1失调导致神经元树突ICAM5分布的异常,进而引起树突棘发育的异常。因此,CLSTN1可能成为FXS的潜在生物标志物和治疗靶点。
[硕士论文] 裴亚平
生物学 武汉科技大学 2018(学位年度)
摘要:目的:脆性X综合征(Fragile X syndrome,FXS)是因脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP,由FMR1基因编码)缺乏引起的一种遗传性智力发育迟滞疾病,是最常见的遗传性智力障碍,也是自闭症谱系障碍(ASD)的主要单基因突变致病因素。FXS特征性神经病理改变是树突棘和突触发育异常,导致其认知功能障碍,但其树突棘发育畸形的机制尚不清楚。单次跨膜蛋白细胞间粘附分子5(Intercellular adhesion molecule5,ICAM5,也叫端脑素Telencephalin)是免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)超家族成员之一,与神经元和树突棘发育以及树突状丝状伪足的形成和维持有关。本研究旨在利用FXS动物模型,Fmr1基因敲除(Fmr1KO)小鼠,探讨ICAM5是否参与FXS特征性神经病理改变是树突棘发育异常,并进一步研究RNA结合蛋白FMRP和ICAM5mRNA的直接相互作用。
  方法:1)FXS动物模型Fmr1KO(FVB.129P2-Pde6b+Tyrc-chFmr1tm1Cgr/J)小鼠,同龄野生型(wild-type,WT)小鼠(FVB.129P2-Pde6b+Tyrc-ch/AntJ)作为在体动物模型,以及取自WT或Fmr1KO胚胎(E17-E18)前额叶大脑皮层的原代神经元培养作为离体细胞模型;2)高尔基染色检测小鼠出生后树突棘发育改变;3)免疫印迹检测出生天数依赖的ICAM5表达谱;4)RNA免疫沉淀、实时荧光定量PCR和DNA琼脂糖凝胶电泳鉴定FMRP和ICAM5mRNA之间的相互作用;5)Dil染色检测神经元树突棘的变化;6)系列行为学实验检测小鼠行为学改变。
  结果:1)ICAM5蛋白在Fmr1KO小鼠的出生后大脑中上调,但在Fmr1KO小鼠的出生后大脑中ICAM5mRNA第30天下降;2)ICAM5蛋白的发育变化平行于Fmr1KO小鼠树突棘高密度的时间;3)在WT神经元中,干扰FMR1表达后ICAM5蛋白过度表达,ICAM5mRNA水平不变,幼稚丝状树突棘增多;4)过表达FMR1表达后ICAM5蛋白表达下降,ICAM5mRNA水平不变,成熟的蘑菇状树突棘增多;5)FMRP的过度表达使ICAM5表达正常化,并进一步改善Fmr1KO神经元中的树突棘形态;6)FMRP直接与ICAM5mRNA结合,并通过与ICAM5mRNA的编码序列相互作用调控ICAM5的表达来影响树突棘成熟。7)ICAM5蛋白的过度表达与Fmr1KO小鼠的行为异常有关,包括空间记忆和恐惧记忆;减少ICAM5的表达可以改善Fmr1KO小鼠的行为异常。
  结论:FMRP通过与ICAM5mRNA的直接相互作用来调节ICAM5的合成,并且Fmr1KO小鼠中FMRP的缺乏引起ICAM5的过度表达,导致树突棘形态异常和行为的损伤。据我们所知,这是第一个为ICAM5提供功能性连接的研究,这种功能连接在神经元形态和FXS认知损害方面存在缺陷,并且提示FMRP在树突棘形态中起重要作用。
[硕士论文] 刘智慧
护理学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:研究目的:
  本研究旨在呈现首发缺血性脑卒中患者自急性发病住院至出院后6个月内的心理弹性水平及变化情况,分析影响心理弹性水平及变化的因素。同时探究首发缺血性脑卒中患者心理弹性水平对卒中后抑郁、生活质量的影响。
  研究方法:
  采用纵向研究设计,于2017年2月到2018年1月通过便利抽样法从上海市两所三甲医院神经内科病房取样。共纳入符合纳入与排除标准的首发缺血性脑卒中患者228例。在患者及家属充分知情同意后开始问卷调查。采用电话随访与上门随访相结合方式,调查时间点:急性住院期、出院后1个月、出院后3个月、出院后6个月。
  调查工具:一般资料调查表、改良Rankin量表(mRS)、功能独立性评测(FIM)、心理弹性量表(CD-RISC)、医学应对问卷(MCMQ)、一般自我效能感量表(GSES)、综合性医院焦虑抑郁量表(HAD)、脑卒中专用生活质量量表(SS-QoL),分别用于测量患者的人口社会学资料、疾病相关资料、心理弹性水平、应对方式、自我效能感、情绪、生活质量。
  统计分析方法:使用SPSS22.0软件包对数据进行描述性分析及预测作用的logistic回归分析;运用增长混合模型(Grouth Mixed Model,GMM)对首发缺血性脑卒中患者人群心理弹性的进行异质性检验;使用MIXED程序分析不同时期患者心理弹性水平变化及其影响因素、心理弹性水平对抑郁情绪及生活质量的影响。
  研究结果:
  随访完成情况:共纳入228例患者,其中204例全程参与4次调查,217例完整参与了2次及以上随访,失访率8.9%。研究过程中复发9例,复发率4.15%,死亡1例,死亡率0.46%。
  不同时期心理弹性水平及变化趋势:研究对象急性住院期心理弹性均分62.19±14.03分,并在发病至出院后6个月内整体呈下降趋势,平均每个月下降3.0783分(p=0.0003)。研究对象的心理弹性变化过程具有群体异质性,获得四个潜类别轨迹组:高弹下降组(9.3%)、低弹成长组(4.9%)、临界平稳组(55.9%)、中弹降低组(29.9%)。各组在人口学、疾病相关资料以及心理因素方面具有差异性。
  心理弹性影响因素分析:首发缺血性脑卒中患者的心理弹性水平及变化趋势受宗教信仰、工作状态、居住状况、吞咽功能、住院天数、照顾类型、自我效能感、应对方式的影响。在控制了其他因素后:有宗教信仰比没有宗教信仰的患者的心理弹性水平高(p=0.0003);患病前在职比非在职的患者的心理弹性水平低(p=0.0274);患病前独居的患者比与家人合住的患者的心理弹性水平高(p=0.0147);发病入院洼田饮水试验阳性患者比试验阴性的患者的心理弹性水平低(p=0.0446);急性住院期时在三甲医院住院时间长的患者比住院时间较短的患者心理弹性水平高(p=0.0309);由亲属照顾的患者比无人照顾的患者的心理弹性水平高(p=0.0096);自我效能感越高,患者的心理弹性水平越高(p<0.0001);发病后采用面对应对策略越多,心理弹性水平下降速度越慢(p<.0.0001);对疾病采取屈服应对策略越多,心理弹性水平越低(p<0.0001)且心理弹性水平下降速度越快(p=0.0188)。
  心理弹性水平与抑郁的关系:不同时期心理弹性水平与抑郁有较大的负相关关系(ρxy=-0.7620),在控制了人口社会学因素、疾病相关因素、焦虑情绪因素后,心理弹性(CD-RISC评分)每增加1分,抑郁(HDAd评分)水平得分降低0.1027分(p<0.0001)。首发缺血性脑卒中患者在急性发病住院时的心理弹性水平对卒中后抑郁的发生具有一定预测作用:心理弹性低分组(得分低于65.4分)患者在出院后1个月、3个月、6个月发生抑郁风险较心理弹性高分组(65.4分以上)高3.46、2.31、32.33倍。
  心理弹性水平与生活质量的关系:剔除重复测量水平间相关性后,患者心理弹性与生活质量具有较大正相关关系(ρxy=0.6541);在控制了其他因素后,患者心理弹性(CD-RISC)每增加1分,生活质量得分(SS-QoL)水平得分提高0.2623分(p<0.001)。
  心理弹性、抑郁、生活质量的关系:在患者急性发病住院至出院后6个月的不同时期,心理弹性始终对抑郁情绪发挥缓冲作用,且随着时间的推移,心理弹性对抑郁的负向作用逐渐增大;心理弹性始终对生活质量发挥正向作用,心理弹性既可以直接影响生活质量,又可以通过改善抑郁间接提高生活质量,总效应达0.33以上。
  研究结论:
  心理弹性是首发缺血性脑卒中患者的重要积极心理学因素,对抑郁具有缓冲作用,并可通过直接、间接作用正向影响患者的生活质量。医护人员可通过患者在急性住院期的心理弹性水平间接预测患者出院后不同时期的抑郁发生风险,以便尽早对高危人群实施干预从而预防卒中后抑郁的发生;首发缺血性脑卒中患者的心理弹性在发病半年内呈较低水平并有随时间下降趋势,其水平及变化趋势受到宗教信仰、工作状态、居住状况、吞咽功能情况、住院天数、照顾类型、自我效能感、应对方式的影响,医护人员可通过干预以上影响因素提高患者的心理弹性水平,进而减少抑郁的发生,提高患者的生活质量。
[博士论文] 龚洪
医学心理学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:研究背景:
  抑郁症是一种常见的精神疾病,以显著而持久的情绪低落为主要特征。目前,全球有超过3亿名抑郁症患者。总体而言,与发展中国家相比,美国等发达国家的抑郁症患病率较高,中国的抑郁障碍患病率约为3%至5%(2017年国家卫计委和世界卫生组织的统计结果分别为3.59%和4.2%)。性别方面,女性抑郁症患者明显多于男性。抑郁症不仅拥有极高的致残率,严重影响广大患者的身心健康,而且也给社会带来了沉重的经济负担。
  上世纪50年代初期,Selikoff和Robidzek等发现抗结核药物异丙烟肼具有改善情绪的作用。此后,从单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药物到选择性五羟色氨重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)类药物,一代代的抗抑郁药取得了长足的发展。然而,即便与第一代经典抗抑郁药相比,目前广泛使用的一线抗抑郁药(SSRIs和SNRIs)的疗效并无显著提升,临床上仍有约三分之一到一半的抑郁症病人对经典抗抑郁药无响应。此外,这些经典抗抑郁药大多存在明显的疗效滞后期,连续用药2到4周后才逐渐发挥疗效,这对于具有自杀倾向的重性抑郁症患者来说非常不利。
  抑郁症的致病机理十分复杂,各种假说层出不穷,主要包括单胺类神经递质假说、应激/PA轴假说、神经炎症假说、神经可塑性假说、谷氨酸/GABA平衡假说、快感缺失/类阿片假说、类胆碱/肾上腺素平衡假说等。虽然抑郁症的病因学和病理学机制尚不十分清楚,但近年来的研究发现,神经炎症可能在抑郁症的发生发展中发挥着关键作用。小胶质细胞是神经炎症的主要参与者,处于敏化(priming或sensitization)状态的小胶质细胞虽然具有和静态小胶质细胞相似的监视功能,但当它们遭受二次免疫刺激的时候,其炎症反应将会被明显放大。小胶质细胞处于敏化状态的动物也更容易发生抑郁样行为。强烈或持久的免疫刺激也可以促进小胶质细胞激活,导致大量细胞因子的分泌,诱发中枢神经炎症,从而导致抑郁行为的发生。
  本实验室和其他实验室的研究发现,一些内源性损伤相关分子模式在神经炎症和抑郁发生过程中发挥了非常重要的作用。以HMGB1为例,它能够促使大鼠海马小胶质细胞进入敏态,显著放大小胶质细胞对LPS的炎症响应。二硫键形式的HMGB1也能够激活TLR4和RAGE介导的神经炎症反应,从而导致小鼠产生抑郁样行为。Mrp8和Mrp14是S100钙结合蛋白家族的两个重要成员,也是两种重要的内源性损伤相关分子模式。在生理条件下,Mrp8和Mrp14主要以Mrp8/14异源二聚体的形式存在并发挥生物学功能。Mrp8/14可以主动或被动的释放到细胞外,并与细胞膜上的TLR4和RAGE等多种模式识别受体发生特异性结合,诱导炎症反应的产生。已有研究表明,Mrp8/14在认知功能损伤及多种炎症疾病中作用显著,但Mrp8/14在抑郁症中扮演怎样的角色尚不得而知。因此,本研究旨在探究Mrp8/14在抑郁发生中的作用,并进一步揭示Mrp8/14发挥作用的主要机制。
  研究方法:
  (一)Mrp8/14在神经炎症敏化中的作用
  采用急性尾部电刺激方法,探究Mrp8/14在应激诱导的大鼠海马小胶质细胞敏化中的作用,通过给予Mrp8/14抑制剂ABR-215757,观察其对应激后大鼠小胶质细胞敏化的影响。此外,中枢给予重组Mrp8/14蛋白(rMrp8/14)后,分离原代的大鼠海马小胶质细胞,进一步研究Mrp8/14蛋白对海马小胶质细胞敏化的影响。
  (二)小鼠抑郁模型中Mrp8/14及相关炎症信号通路的变化
  通过慢性不可预见性温和应激(CUMS)来构建小鼠抑郁模型,检测抑郁行为指标(糖水偏爱实验和悬尾实验)验证动物造模是否成功。观察中枢海马和外周血清中Mrp8/14的来源和变化情况,同时检测海马组织中TLR4和RAGE通路的变化情况。
  (三)Mrp8/14在CUMS所致小鼠抑郁样行为及炎症信号通路中的作用
  选用ABR-215757作为Mrp8/14的特异性抑制剂,在CUMS处理期间,每天腹腔注射ABR-215757,研究其对CUMS诱发的小鼠抑郁样行为以及TLR4和RAGE通路的影响。
  (四)重组Mrp蛋白对小鼠抑郁样行为和神经炎症的影响
  通过侧脑室埋管分别给予Mrp8、Mrp14以及Mrp8/14三种重组蛋白,研究各重组蛋白对小鼠抑郁样行为的影响,进一步探索小胶质细胞激活、TLR4和RAGE通路的激活以及中枢炎症因子的表达情况。
  (五)TLR4在rMrp8/14所致小鼠抑郁样行为和神经炎症中的作用
  选用体内含量最为丰富的Mrp8/14异源二聚体进一步研究其在抑郁和神经炎症中的作用机制。另外,在中枢给予rMrp8/14蛋白之前,使用TLR4的药理性抑制剂TAK-242观察其对Mrp8/14诱发的抑郁样行为和中枢神经炎症的影响。
  (六)TLR4在rMrp8/14所致BV2小胶质细胞激活中的作用
  体外培养BV2小鼠小胶质细胞,以活性氧ROS和一氧化氮NO作为小胶质细胞激活的指标,进一步研究整体实验中的Mrp8/14在小胶质细胞激活中的作用机制。
  研究结果:
  (一)Mrp8/14介导急性尾部电刺激诱导的神经炎症敏化
  1、急性尾部电应激24小时后,大鼠海马中的Mrp8和Mrp14的mRNA表达显著上调,Mrp14蛋白的表达也明显提高。
  2、体外实验表明,LPS能够快速提高小胶质细胞的TNF-α、IL-1β以及IL-6的表达,各浓度的ABR-215757均不能改变LPS的作用。
  3、应激组大鼠小胶质细胞经LPS处理后,TNF-α、IL-1β和IL-6的表达显著升高,中枢给予Mrp8/14的抑制剂ABR-215757后,应激和LPS诱发的TNF-α、IL-1β和IL-6高表达均被显著抑制。
  4、中枢给予低剂量的rMrp8/14后,小胶质细胞对LPS的反应明显增强,TNF-α、IL-1β和IL-6的表达显著升高。
  (二)CUMS激活Mrp8/14和相关炎症信号通路
  1、CUMS处理四周后,小鼠体重减轻,糖水偏爱程度降低而悬尾不动时间延长,小鼠出现抑郁样行为。
  2、应激组小鼠的海马和外周血清中的Mrp8和Mrp14蛋白的表达升高。中枢升高的Mrp8和Mrp14可能来源于海马神经元。
  3、CUMS可以提高小鼠海马中的TLR4蛋白的表达,促进NF-κB p65的磷酸化水平。
  4、CUMS不影响小鼠海马中的RAGE蛋白的表达。
  (三)Mrp8/14抑制剂影响小鼠抑郁样行为及相关炎症信号通路的激活
  1、Mrp8/14抑制剂ABR-215757可以明显改善CUMS诱导的小鼠抑郁样行为(糖水偏爱实验和悬尾实验)。
  2、Mrp8/14抑制剂ABR-215757可以降低CUMS导致的TLR4蛋白表达升高,并抑制NF-κB p65的磷酸化,但对小鼠海马的RAGE蛋白表达并没有明显作用。
  (四)重组Mrp蛋白可以诱导小鼠的抑郁样行为和神经炎症
  1、中枢分别给予重组Mrp8、Mrp14和Mrp8/14蛋白均能够降低小鼠糖水偏爱,延长悬尾不动时间,诱发抑郁样行为。
  2、中枢分别给予重组Mrp8、Mrp14和Mrp8/14蛋白均能够促进TLR4的表达升高,和NF-κB p65的磷酸化水平,但对RAGE表达的影响并不明显。
  3、各重组蛋白可以不同程度地提高海马促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的表达,促进IBA-1的表达升高。
  (五)TLR4抑制剂可改善rMrp8/14导致的小鼠抑郁样行为和神经炎症
  1、糖水偏爱实验和悬尾实验表明,TLR4抑制剂TAK-242预处理可以显著改善rMrp8/14导致的小鼠抑郁样行为。
  2、TAK-242预处理能够降低rMrp8/14诱发的TLR4/NF-κB信号通路激活,降低促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的表达,抑制IBA-1的表达。
  (六)TLR4抑制剂可抑制rMrp8/14诱导的BV2小胶质细胞激活
  rMrp8/14可以诱导体外培养的BV2小胶质细胞产生一氧化氮和活性氧,促进iNOS的mRNA和蛋白表达水平升高,TLR4抑制剂TAK-242可以缓解rMrp8/14诱导的BV2细胞激活。
  研究结论:
  Mrp8/14在神经炎症敏化和抑郁样行为的发生中发挥重要作用,抑制Mrp8/14可以显著改善急性应激所致的神经炎症敏化、慢性应激诱导的抑郁样行为以及TLR4/NF-κB信号通路的激活。本研究丰富了抑郁症的神经炎症假说,且通过调节Mrp8/14功能可能作为抗抑郁治疗新的策略。
[硕士论文] 伍天文
生理学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:随着成人疾病胎儿来源学说的提出,越来越多的证据显示,胎儿期宫内不良环境,如糖皮质激素暴露等,可使得胎儿在成年后罹患抑郁症等神经精神疾患的风险大大增加。但这其中的机制目前还未阐明。近年来的研究表明,线粒体功能紊乱可能参与了抑郁症的发生发展。因此,在本文中,我们研究妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致后代抑郁样行为的线粒体等相关机制,并进一步探究了运动对此的影响。
  论文的第一部分,我们着重研究了妊娠期母体暴露过量糖皮质激素对子代抑郁样行为的影响;从线粒体功能、神经元数量及神经纤维结构等角度,研究了妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的内在机制。
  在论文的第二部分,我们研究了幼年期运动对妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的影响;在此基础上,进一步探讨其可能的线粒体功能、神经系统结构和功能等机制。
  我们实验室前期发现,妊娠期母体暴露过量糖皮质激素可以导致子代血清皮质酮水平增高并出现抑郁样行为,且这些改变通过母系途径传递到子二代。因此,在本论文的第三部分,我们研究了妊娠期母体血清高皮质酮的状态对子代抑郁样行为的影响及其可能的胎盘相关的机制。
  结果:
  一、线粒体在妊娠期母体暴露高糖皮质激素所致子代抑郁样行为中的作用。
  (一)我们通过强迫游泳实验和糖水偏好实验等经典检测动物抑郁样行为的实验证实,妊娠期母体暴露糖皮质激素后,子一代呈现出抑郁样行为。
  1.妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代在强迫游泳实验中,不动时间显著延长。
  2.妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著降低。
  (二)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中活神经元数量减少。
  (三)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中多个线粒体相关基因表达发生改变。我们应用全基因组表达谱分析技术发现妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中多个线粒体相关基因表达发生改变,包括UCP3显著上调,slc25a21显著下调,idh2显著下调等。
  (四)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中线粒体功能和形态均发生改变。
  1.与对照组相比,妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中ATP生成量显著降低ROS生成量显著升高,膜电位显著降低,提示我们线粒体功能发生紊乱。
  2.在电子显微镜下观察,妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中线粒肿胀,有的膜崩解。
  (五)我们通过电镜观察发现妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中髓鞘形态发生了改变。
  (六)通过侧脑室注射线粒体特异性ROS清除剂mitoTEMPO能显著改善妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代抑郁样行为,但是通过腹腔注射mitoTEMPO没有作用。
  1.经侧脑室注射mitoTEMPO后,dex组子一代在强迫游泳实验中,不动时间显著降低。
  2.经侧脑室注射mitoTEMPO后,dex组子一代在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著升高。
  二、跑台运动对妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的影响。
  (一)跑台运动能显著改善妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代抑郁样行为。
  1.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后在强迫游泳实验中,不动时间显著降低。
  2.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著升高。
  (二)跑台运动能增加妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中活神经元数量。
  (三)跑台运动能改善妊娠期母体暴露糖皮质激素所致子一代海马中线粒体功能和形态发生的改变。
  1.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后海马中ATP生成量显著降低ROS生成量显著升高,膜电位显著降低,提示我们线粒体紊乱的功能得到改善。
  2.在电子显微镜下观察,dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后线粒体结构更加完整。
  (四)跑台运动能部分逆转妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代海马中髓鞘形态改变。
  三、雌性子一代高糖皮质激素在妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为代际传递中的作用。
  (一)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂能诱导子代出现抑郁样行为。
  (二)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂后子一代海马脑区中线粒体功能发生异常。
  (三)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂后子一代胎盘中11β-HSD2酶表达量显著降低而11β-HSD1型酶的表达无显著变化。
  结论:
  一、妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为可能与子代海马脑区中线粒体功能受损有关。
  二、跑台运动可以有效改善妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为,并且可以改善子代海马脑区中线粒体功能。
  三、母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂可导致子代出现抑郁样行为,且海马脑区中线粒体功能异常;其子代胎盘11β-HSD2的表达下降。
[硕士论文] 史燕青
神经生物学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜,是维持神经功能的重要结构,主要发挥加速神经电位传导,保护轴突以及绝缘的作用。髓鞘的损伤将导致轴突的不可逆性损伤,引起认知及运动功能障碍。
  少突胶质细胞是中枢神经系统轴突髓鞘形成的细胞,对维持神经冲动的传导速率及脑功能至关重要。而少突胶主要由OPCs发育而来。OPCs起源于中枢神经系统(CNS)的特殊区域,一旦产生,它们就会迁移到目的地并分化为成熟的少突胶质细胞(OLs)。少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte Progenitor Cell,OPCs)的成熟和分化是中枢髓鞘形成和再髓鞘化的前提条件,它们能对脱髓鞘疾病做出反应,如多发性硬化(MS),并在随后的髓鞘再生中发挥关键作用OPCs分化失败是导致多种人类脱髓鞘疾病病灶再髓鞘化失败的主要原因。OPC广泛存在于中枢神经系统中,能对脱髓鞘损伤做出反应,在脱髓鞘区域进行增殖、迁移、分化。而这一过程最主要的是从增殖的细胞循环转换到分化为OL的分化阶段。在髓鞘化和再髓鞘化的过程中,OPC就是在一系列转录因子的调控下发生增殖和分化。OPC的发育包括一系列内源性和外源性因素的相互作用,其中转录因子的转录调控,microRNA的转录后修饰及内源性调控是能将OPC分化为OL的主要机制。在胚胎发育过程中,神经干细胞发育未OPC是需要Olig2的表达。而在OPC特异化及迁移后,OL的生成则有赖于其他转录因子的表达,如Olig1,Sox10,YY1等。然而,调控病理状态下OPCs分化的分子机制目前尚不完全清楚。
  髓鞘转录因子1样蛋白(myelin transcription factor1like,Myt1L)是一种与髓鞘转录因子1结构相似的蛋白质分子,目前发现主要表达于神经元中,其染色体片段的缺失或基因改变与智障、精神分裂症及抑郁症均密切相关。我们的研究表明,在髓鞘发育过程中,Myt1L在NG2+和CC1+的少突胶质细胞谱系细胞中表达。在LPC诱导的脱髓鞘病灶中,Myt1L的表达亦较对照组明显升高,在NG2+细胞中的表达水平明显高于CC1+细胞。进一步通过体外OPCs培养和体内脱髓鞘模型研究发现,过表达的Myt1L能明显促进OPCs的分化,而敲减Myt1L的表达可以显著减少OPCs的分化和再髓鞘化。此外,我们还发现,Myt1L的这一转录调控作用与其结合Olig1的启动子,并促进Olig1的翻译和表达密切相关。总之,以上结果表明,Myt1L在髓鞘发育和再髓鞘化过程中,在少突胶质细胞谱系细胞中表达上调,并且对OPCs的分化和髓鞘形成起正调控作用,可能成为脱髓鞘疾病治疗的潜在靶点。
[硕士论文] 陆悦
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:研究目的:
  基于目前传统抗抑郁药物有效率不高、炎性疾病易伴发抑郁等临床问题,本研究拟通过检测抑郁共病哮喘患者的情绪、认知特点以及炎症和脑白质损伤指标,并进行血清、尿代谢组学分析,探究炎症与脑白质损伤在抑郁发生中的可能机制,为针对炎性损害的抗抑郁治疗研究提供新的靶点,从而提高临床抗抑郁治疗的有效率和治愈率。
  研究方法:
  前瞻性随机连续纳入二年以来我院哮喘门诊患者共59例,其中33例哮喘不伴抑郁(哮喘对照组,A组),26例哮喘伴抑郁(哮喘伴抑郁组,A+D组),同时连续纳入神经内科心理门诊无其他伴随疾病的抑郁症患者25例(抑郁症对照组,D组),并按照性别年龄匹配28例正常对照(健康对照组,N组)。对四组研究对象进行人口学资料登记、情绪及认知量表评估、炎症与脑白质损伤相关指标检测、血清及尿液代谢组学测定,并进行统计学分析。
  研究结果:
  1、临床特征:焦虑共病情况:四组患者中,A组的焦虑发生率最低,且仅为轻度焦虑;A+D组的焦虑发生率在四组中最高,其中重度焦虑占11.54%;D组患者的焦虑状态主要为轻度与中度,未见重度焦虑;N组无焦虑。认知障碍共病情况:A,D,A+D三组均有认知功能减退的患者,A+D组发生率最高(73.1%),其次是D组(52%)和A组(45.45%),N组无认知功能减退,与N组相比各组均具有统计学差异(P<0.01)。认知域损害情况:与D组相比,A+D组的注意力、语言、定向力得分均显著下降。
  2、炎症与脑白质损伤指标测定:与N组相比,D组、A组与A+D组血清中的白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)均有上升趋势。与N组相比,D组与A+D组血清中的高迁移率族蛋白1(high-mobility group box1,HMGB1)与轴突导向因子(Netrin-1)均明显升高,存在统计学差异(P<0.05)。与N组相比,D组血清中的髓鞘碱性蛋白(Myelin basic protein,MBP)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)均有上升趋势。与A组相比,A+D组血清中的MOG与MBP均明显上升,存在统计学差异(P<0.05)。与D组相比,A+D组血清中的MOG与MBP均有上升趋势,其中,MBP上升更明显,存在统计学差异(P<0.05)。与N组相比,D组、A组与A+D组血清中的胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell-derived neurotrophic factor,GDNF)均下降。
  3、代谢组学研究:四组患者血清的差异代谢物包括:尿素、乙酰肉碱、脱氧胸苷酸等16种。其血清的差异代谢物相关代谢通路涉及:嘌呤代谢、嘧啶代谢、鞘酯类代谢、甘油磷脂代谢、氨基酸代谢、花生四烯酸代谢、柠檬酸代谢。四组患者尿液的差异代谢物包括:脯氨酸、油酸等22种。其差异代谢物相关代谢通路涉及:氨基酸代谢、泛酸及辅酶A代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢、甘油磷脂代谢、鞘酯类代谢、柠檬酸代谢。进一步的组间比较显示,与A组相比,A+D组患者血清中的乙酰肉碱、柠檬酸及甘油磷脂升高,1-磷酸鞘氨醇下降,尿中的谷氨酸上升,具有统计学差异(P<0.05)。与D组相比,A+D组患者血清中的苯丙氨酸下降,乙酰肉碱上升,花生四烯酸上升,甘油磷脂上升,尿液中的苯丙氨酸下降,酪氨酸下降,具有统计学差异(P<0.05)。与N组相比,D组患者血清中的甘油磷脂上升,尿液中的色氨酸下降,苯丙氨酸下降,酪氨酸下降,具有统计学差异(P<0.05)。
  研究结论:
  1、抑郁与焦虑、认知障碍均有共病发生,哮喘伴抑郁患者焦虑发生率最高,程度最重,且伴发认知障碍发病率最高,主要表现为注意力、语言和定向力明显下降。说明哮喘伴抑郁更容易发生情感与认知障碍共病的情况。
  2、各组患者的急性炎症指标(IL-1β、IL-6及TNF-a)无显著差异,而晚期炎症因子HMGB1与抑炎指标Netrin-1在抑郁患者或哮喘伴抑郁患者中明显升高,提示抑郁是一个慢性持续性炎症反应,而这两个指标可能为诊断抑郁的潜在炎性生物学标记物。
  3、各组患者的脑白质损伤相关指标:MBP、MOG为脑白质损伤相关指标,与正常对照组相比,抑郁组的脑白质损伤指标升高,说明抑郁患者存在脑白质损伤。与正常对照组或哮喘组相比,哮喘伴抑郁组的脑白质损伤指标明显升高,说明抑郁共病哮喘脑白质损伤更严重。与抑郁组相比,哮喘伴抑郁组血清中的MOG与MBP均有上升趋势,其中,MBP明显上升,说明炎性抑郁的脑白质损伤更严重。GDNF为胶质细胞源性神经营养因子,在哮喘、抑郁与哮喘伴抑郁患者外周血中均下降,间接反映了脑白质损伤的表现。
  4、代谢组学研究结果表明,无论是哮喘,还是抑郁本身,都有代谢的改变,而抑郁共病哮喘患者的血尿代谢产物反映了糖代谢障碍,糖异生脂动员增加,其中以反映髓鞘溶解的磷脂代谢、以及神经递质前体谷氨酸代谢异常为主。从代谢的角度进一步验证了炎性抑郁髓鞘损伤的现象,并发现了相关代谢产物和可能通路,为进一步阐述炎症致抑郁的机制提供依据。
[硕士论文] 李司司
神经外科 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文主要从以下几个部分展开论述:
  第一部分 脑供血动脉粥样硬化性狭窄合并颅内动脉瘤的临床特点及危险因素
  目的:
  分析脑供血动脉粥样硬化性狭窄合并颅内动脉瘤患者的临床及影像学特点,探讨脑动脉粥样硬化性狭窄患者合并颅内动脉瘤的独立危险因素,为脑动脉粥样硬化狭窄患者合并动脉瘤的高危人群筛查提供依据。
  方法:
  入选2014年1月至2015年12月期间在长海医院脑血管病中心收治住院的所有影像学(CTA、DSA)诊断脑血管狭窄的患者,收集患者的基线资料(年龄、性别、既往基础疾病等)、患者入院时临床特点(患者TIA史、卒中史、入院起病症状、改良Rankin评分等)的相关信息,以及患者脑供血动脉狭窄的影像学资料(狭窄偏侧、位置、程度等);对于合并动脉瘤患者,分析动脉瘤的大小、位置、动脉瘤与狭窄的位置关系。以狭窄合并动脉瘤病例为病例组,单纯狭窄病例为对照组,通过单因素分析以及多因素logistic回归分析筛选脑动脉粥样硬化性狭窄患者合并颅内动脉瘤的独立危险因素。
  结果:
  1)2014年至2015年间,本中心收治所有患者中,脑供血动脉狭窄患者1558例,其中狭窄合并动脉瘤(病例组)231例,狭窄不合并动脉瘤(对照组)1327例。病例组病例平均年龄为:61.52±11.72岁,其中女性患者占44.6%(n=103)。
  2)对病例组的狭窄特点加以分析,狭窄位置主要分布为颈内动脉(n=79,34.2%)和大脑中动脉(n=58,25.1%),其次为颈总动脉(n=45,19.48%)、椎基底动脉(n=47,20.35%)和大脑前动脉(n=2,0.87%);其中轻度狭窄133例,中度狭窄47例,重度及以上狭窄51例。
  3)对病例组的动脉瘤特点加以分析,动脉瘤的平均最大径为:5.91±4.41mm,位置主要分布于颈内动脉(n=144,62.3%),以及大脑中动脉(n=27,11.7%)、前交通动脉(n=21,9.1%)、基底动脉(n=14,6.1%)、椎动脉(n=7,3.0%)和大脑前动脉(n=7,3.0%)、大脑后动脉(n=6,2.6%)、小脑上动脉(n=3,1.3%)和小脑后下动脉(n=2,0.9%);动脉瘤最大径<3mm的有43例(18.6%),3-5mm的有82例(35.5%),5-10mm的有76例(32.9%),10mm以上的有30例(4.3%)。
  4)对病例组的病例进行解剖特点分析,二者位于同一循环者178例,其中同侧132例;同侧病变中,位于同一支血管病变126例,其中动脉瘤位于狭窄远端者89例,22例毗邻,67例远隔;动脉瘤位于狭窄近端者37例,6例毗邻,31例远隔;动脉瘤与狭窄非同一支血管病变6例。
  5)统计分析病例组狭窄程度与动脉瘤是否破裂之间的关系,结果无统计学意义(p=0.142)。
  6)单因素分析得出两病共患的相关危险因素:性别(P<0.001),年龄(P<0.001),抗血小板聚集药物史(P<0.001)、脑梗史(P=0.013)、狭窄循环部位(P=0.024)和狭窄偏侧(P<0.001);经logistic回归分析得出,脑动脉粥样硬化性狭窄合并颅内动脉瘤的独立危险因素为:女性和低龄(年龄<60岁)。
  结论:
  脑供血动脉硬化狭窄和颅内动脉瘤两病共患并不罕见,应在缺血性卒中防治中加以重视。本研究发现女性和低龄(年龄<60岁)是两病共患的独立危险因素。该回顾性分析可为今后开展前瞻性筛查两病共患人群及干预治疗提供依据。
  由于人口老龄化,脑动脉狭窄患者的数量逐渐增加,并发动脉瘤的可能性往往被忽略,这给动脉瘤患者带来了一定的风险。可以对动脉瘤患者的缺血风险进行充分的评估,为安全治疗和预防策略提供科学依据。
  第二部分 抗血小板聚集药物对脑供血动脉狭窄合并颅内动脉瘤出血风险的影响
  目的:
  研究长期服用抗血小板聚集药物对合并脑动脉硬化狭窄的颅内动脉瘤患者出血风险的影响,探讨抗血小板聚集治疗对两病共患患者的安全性。
  方法:
  连续入选长海医院脑血管病中心2011年1月至2015年12月期间收治住院的脑供血动脉狭窄合并动脉瘤患者,筛选其中未行外科干预的动脉瘤患者进行随访,收集入组病例的临床、影像学特点及随访资料,记录患者出院时的抗血小板聚集方案以及随访时的抗血小板聚集药物服用情况,按照患者终点事件发生或观察节点前是否规律服用抗血小板聚集药物,对相关因素及临床终点事件进行分析。主要终点事件定义为随访过程中(>30天)出现的动脉瘤破裂出血或者动脉瘤最大径增大>1mm。采用倾向评分匹配(PSM)方法估计阿司匹林对于动脉瘤破裂出血的影响,用log-rank检验比较是否服用阿司匹林在倾向评分匹配样本中的生存曲线。
  结果:
  1)2011年1月至2015年12月,我中心收治的符合入选标准病例226例,其中5例既往房颤病史,长期服用抗凝药物;2例患者出现住院期间死亡,11例失访;其余207例纳入研究。入选患者平均年龄63.4±12.5岁,其中女性39.61%(n=82),男性60.39%(n=125)。平均随访时间31.84±20.78个月(12~91个月),随访时间中位数为22个月。
  2)入选患者出院时,157例有抗血小板聚集处方,其中90例双抗,根据治疗方案,6周至3个月后调整至单抗终身服用;67例单抗,均为阿司匹林;50例没有抗血小板聚集处方。随访发现,在157例患者中,145例长期规律服用单抗药物(92.4%),62例患者未服用抗血小板聚集药物。
  3)随访过程中,有6例(2.90%)发生主要终点事件。其中1例在出院后随访6M发生动脉瘤破裂出血死亡;1例在出院后随访8M发生动脉瘤破裂出血;1例双侧颈总动脉轻度狭窄合并基底动脉巨大动脉瘤在出院后随访29M发生动脉瘤破裂出血死亡;1例在随访29M时动脉瘤大小由3.2×3.0mm进展至4.3×4.1mm;2例分别在出院后随访23M、28M发生动脉瘤破裂出血。有4例发生次要终点事件,均为随访过程中其他原因导致的死亡。
  4)对随访中出现主要终点事件进行单因素分析,其中低龄(<60岁)、后循环动脉瘤发生终点事件几率较高(p<0.05)。
  5)倾向性评分匹配后,生存分析显示,服用抗血小板聚集药物组比不服用组发生终点事件的时间段稍长,然而其差别没有统计学意义(x2=1.548,p=0.21)。
  结论:
  抗血小板聚集药物是脑血管狭窄患者预防缺血性卒中的重要手段,对于狭窄合并颅内动脉瘤的病例,合理运用抗血小板聚集药物不增加动脉瘤的破裂风险。
[博士论文] 廖少华
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目的:为了描述和分析肿瘤神经抗体相关疾病(Onconeural Antibody-Associated Disorders,OAAD)的临床特征及结局,同时鉴别疾病预后不良的预测因素。
  方法:文章回顾性分析了本院2009.9至2017.7所有符合诊断标准的OAAD病例共70例。我们收集了全面的信息,把所有OAAD病人按诊断标准分为三类:副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological disorders,PNDs)、自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)和可能OAAD。同时,我们依据临床结局mRS(modified Rankin Scale)评分,把所有病例分类为预后良好组(mRS=0-2)和预后不良组(mRS=3-6)。依据两种不同分类方法,我们总结了各组病例的临床特征和结局,同时应用单因素分析和多因素回归分析方法,比较各组间特征的差异,并鉴别疾病预后不良的预测因素。
  结果:(1)一般资料:(以下计数资料均表示为n+%,计量资料均表示为中位数+范围)①共有70名病人纳入研究,其中44名男性(62.9%),中位年龄55岁(14-78)。处于免疫抑制状态的有17人(24.3%);住院前时间是74(7-1090)天;住院时间是37(3-116)天。②分组来看,PNDs组有38人(38/70,54.3%),包括男性21人(21/38,55.3%)。AE组有14人(14/70,20%),包括男性8人(8/14,57.1%)。可能OAAD组有18人(18/70,25.7%),包括男性15人(15/18,83.3%)。处于免疫抑制状态人数,PNDs组、AE组、可能OAAD组分别有9人(9/38,23.7%)、3人(3/14,21.4%)、5人(5/18,27.8%);住院前时间各组分别为120(15-1090)天、22.5(8-365)天、60(7-365)天。住院时间各组分别为10(3-79)天、36(4-90)天、10.5(3-116)天。(2)临床表现:①所有病人中(均以70人为整体),急性起病16人(22.9%),亚急性起病17人(24.3%),慢性起病37人(52.9%)。有54人(77.1%)无明显前驱症状。起始症状主要包括:肢体无力29人(41.4%),肢体麻木9人(12.9%)。入院时体温大于37℃的有8人(11.4%)。主要临床症状包括:认知功能损害的有17人(24.3%),精神行为异常表现的有17人(24.3%),意识障碍的有7人(10%),癫痫发作的有13人(18.6%),新发的局灶性神经功能损害的有30人(42.9%),尿失禁/潴留表现的有12人(17.1%)。②分组来看,PNDs常见慢性起病,为26人(26/38,68.4%);AE常见急性起病,为9人(9/14,64.3%);可能OAAD组常见慢性起病,为8人(8/18,44.4%)。主要临床症状,PNDs组常见新发局灶性神经功能损害(21/38,55.3%),尿失禁/潴留(6/38,15.8%);AE组常见认知功能损害和精神行为异常(10/14,71.4%);可能OAAD组常见新发局灶性神经功能损害(8/18,44.4%),癫痫发作(4/18,22.2%)。(3)检查结果:①整体来看,共有60个病人(60/70,85.7%)接受了神经系统MRI检查,18人(18/60,30%)发现FLAIR/T2异常。有53人(53/70,75.7%)接受了CT筛查,13人(13/53,24.5%)发现肿瘤。有27人(27/70,38.6%)接受了脑电图检查,21人(21/27,77.8%)发现了异常慢波。有38人,38/70,58.6%)接受了肌电图检查,34人(34/38,89.5%)有异常发现,以周围神经病变为主。有43人(43/70,61.4%)接受了腰椎穿刺并脑脊液化验,白细胞数目为8.0(0-96.0)×106/L;蛋白含量为0.5(0.2-3.9)g/L。有56人(56/70,81.4%)检测了血清肿瘤标记物,26人(26/56,46.4%)为阳性,NSE阳性为16人(16/47,34.0%),CEA阳性为9人(9/56,16.1%)。有67人(67/70,95.7%)检测了血清肿瘤神经抗体,38人(38/67,56.7%)为阳性,主要的抗体包括13例(13/38,34.2%)Hu抗体,11例(11/38,28.9%)Yo抗体,13例(13/38,34.2%)NMDAR抗体。有37人(37/70,54.3%)检测了血清共存自身抗体,19人(19/37,51.4%)为阳性,包括TGAb13人(13/37,35.1%),TPOAb5人(5/37,13.5%),ANA5人(5/37,13.5%)等。重要脏器功能指标结果均在正常范围。②分组来看,PNDs组有28人(28/38,73.7%)接受了CT筛查系统性肿瘤,其中发现肿瘤有10人(10/38,26.3%),阳性率高于其它各组。PNDs脑脊液IgG含量为58.6(17.5-169.0),IgG指数为593.3(231.1-791.9)/1000,均高于其它组。AE组NSE为11.7(8.6-30.1)ug/L,AFP为1.3(0.6-8.5)ng/ml,为三组较低。可能OAAD组CY211为2.9(1.8-3.9)ug/L,高于其它组。PNDs组有13例(13/38,34.2%)Hu抗体,10例(10/38,26.3%)Yo抗体为阳性,AE组有13例(13/14,92.9%)NMDAR抗体为阳性。可能OAAD组TGAb为1.5(0.1-36.0)IU/ml,TPO为1.7(0.2-1087.0)IU/ml,均高于其它组。(4)诊断和治疗:①所有病人(均以70人为整体)主要诊断包括抗NMDAR抗体脑炎13例(18.6%),周围神经病12例(17.1%),亚急性小脑变性12例(17.1%),Lambert-Eaton肌无力综合征8例(11.4%)。有35人(50.0%)有既往或新发肿瘤,包括19例(27.1%)肺癌,其中10例(14.2%)小细胞肺癌,其次是乳腺癌4例(5.7%)。治疗方面,共有35人(50.0%)接受了免疫治疗,22人(31.4%)应用了激素,26人(37.1%)应用了IVIg,13人(18.6%)应用了激素+IVIg,4人(5.7%)接受了肿瘤手术治疗,2人(2.9%)行化疗。6人(8.6%)需要ICU监护,其中5人(7.1%)接受了机械通气治疗。②分组来看,PNDs组主要诊断是周围神经病(10/38,26.3%),亚急性小脑变性(8/38,21.1%),AE组主要诊断是抗NMDAR抗体脑炎(13/14,92。9%),可能OAAD组主要诊断是边缘叶脑炎(4/18,22.2%),亚急性小脑变性(4/18,22.2%)。AE组共有13人(13/14,92.9%)接受了免疫治疗,6人(6/14,42.9%)应用了激素,12人(12/14,85.7%)应用了IVIg,4人(4/14,28.6%)需要ICU监护且接受了机械通气治疗,以上指标比例均高于其它两组。(5)结局:①最后共有35人(50%)预后良好。其中男性25人(25/35,71.4%);年龄为54(14-77)岁,大于65岁以上有8人(8/35,22.9%);共有11人(15.7%)死亡,其中男性6人(8.6%),5人(7.1%)大于65岁。②分组来看,PNDs组有14人(14/38,36.8%)、AE组有9人,(9/14,64.3%)、可能OAAD组有12人(12/18,66.7%)预后良好。最后死亡人数各组分别为6人(6/38,15.8%),2人(2/14,14.3%),3人(3/18,16.7%)。(6)结局预测因素:应用单因素分析方法,结果表明,住院前时间(P=0.0224)和尿失禁/潴留(P=0.0043)对不同预后的影响有统计学显著差异。免疫抑制状态(P=0.0944)、脑脊液IgG(P=0.0773)、所有肿瘤数量(P=0.0542)对不同预后可能存在显著影响。应用多因素回归分析,结果表明,尿失禁/潴留(P=0.0388)和免疫抑制状态(P=0.0247)对不同预后的影响有统计学显著差异,其OR值分别为27.22和34.6,表明为预后不良的危险因素。
  结论:1.OAAD临床特征。OAAD以中老年人为主,男性多于女性,病程时间整体较长。OAAD以慢性起病多见,多无明显前驱症状,起始症状以肢体无力最多见,主要症状以新发局灶神经功能损害多见。OAAD神经系统MRI异常及CT肿瘤筛查阳性率在30%左右;脑脊液白细胞数量、蛋白含量均高于正常人群;肿瘤标记物以NSE、CEA阳性较多见;肿瘤神经抗体以Hu、Yo、NMDAR抗体多见;共存自身抗体以TGAB、TPO、ANA较为多见。OAAD主要诊断是抗NMDAR抗体脑炎、周围神经病、亚急性小脑变性;所有肿瘤病人占总数50%左右,最常见的是肺癌,其次是乳腺癌。有50%病人接受了免疫治疗,以激素、免疫球蛋白为主,肿瘤治疗较少。病人预后良好者占50%,男性比例较高;死亡率为15.7%,男女比例相当。
  2.OAAD各组临床特征。(1)一般资料和临床表现:各组年龄以可能OAAD组最大,AE组年龄较小;男性比例也是可能OAAD组最高;住院前时间以PNDs组最大;住院时间则以AE组最大。PNDs组以慢性起病为主,AE组以急性起病为主。AE组多见认知损害、精神行为异常;新发局灶性神经功能损害以PNDs组最多。(2)辅助检查:CT发现肿瘤阳性率以PNDs组最高。脑脊液分析中,IgG含量、IgG指数以PNDs组较高。肿瘤标记物中,NSE、AFP以AE组较低,CY211以可能OAAD组较高。肿瘤神经抗体PNDs组以Hu、Yo抗体多见,AE组以NMDAR抗体为主。TGAB、TPO均以可能OAAD组较高。(3)诊疗及结局:PNDs诊断以周围神经病、亚急性小脑变性较多见,AE组主要是抗NMDAR抗体脑炎,可能OAAD组以边缘叶脑炎、亚急性小脑变性为主。AE组接受免疫治疗、ICU监护及机械通气治疗最多。预后良好病人比例以PNDs组较低,死亡人数比例以AE组较低。
  3.OAAD结局的预测因素。
  应用单因素分析方法进行统计学分析,住院前时间、尿失禁/潴留对不同预后的影响存在显著差异(P<0.05)。进一步应用多因素回归分析,尿失禁/潴留和免疫抑制状态对不同预后的影响存在统计学显著差异(P<0.05),为预后不良的危险因素。
[硕士论文] 苏东安
精神病与精神卫生学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:抑郁症是一种常见的情感障碍,主要临床表现为情绪低落、兴趣减低,甚至可出现极端消极观念和自杀行为,致残及致死率非常高,预计到2020年,抑郁症将成为全球第二大常见疾病[1];先前研究发现抑郁症的发病机制可能与相应脑区神经营养因子水平下调及促炎性因子的异常激活有关[2-4]。大量研究指出氯胺酮作为一类临床常用的全身麻醉药,其可发挥快速起效的抗抑郁作用,且对伴有自杀倾向的难治性抑郁患者亦有改善作用[5,6],本研究旨在通过构建抑郁动物模型和临床实验进一步证实氯胺酮对抑郁症的治疗作用,并试图阐明氯胺酮抗抑郁机制,从而为临床治疗抑郁症提供理论基础。
  一、氯胺酮对抑郁大鼠白介素-1β和白介素-6表达的影响
  目的:观察氯胺酮对抑郁大鼠前额皮层及海马区组织内白介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)表达的变化。
  方法:Wistar大鼠雄性20只,2月龄,体重180~220g。按随机方式分为2组(n=10),分别给予生理盐水(对照组,C组)、给予氯胺酮药物治疗组为K组。应用行强迫游泳实验15min的方法建立大鼠抑郁模型,建模后第2天腹腔注射氯胺酮10mg/kg或等体积生理盐水。注射30min后再次进行强迫游泳试验5min,记录大鼠不动时间。然后立即处死大鼠,剥前额皮层及海马组织测定IL-1β和IL-6的表达。
  结果:与对照组相比,氯胺酮干预后大鼠强迫游泳不动时间明显减少(p<0.01),大鼠前额皮层及海马区的IL-1β和IL-6表达均明显下调(p<0.05)。
  结论:氯胺酮的抗抑郁作用可能与前额皮层及海马IL-1β和IL-6的表达下调有关。
  二、氯胺酮对抑郁症患者血清脑源性神经营养因子及5-羟色胺水平的影响
  目的:探索单次小剂量静脉注射氯胺酮对抑郁症患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)及5-羟色胺(5-HT)水平的影响。
  方法:39名抑郁症患者随机分为两组:对照组(n=20),氯胺酮组(n=19)。氯胺酮组静脉持续推注0.5mg/kg盐酸氯胺酮溶液50ml,推注时间40min,对照组推注等容量生理盐水50ml。在治疗前及治疗后第1、3、7天完成汉密尔顿(HAMD)量表评分及测定外周静脉血BDNF及5-HT的含量。
  结果:与对照组相比,氯胺酮组患者在干预后第1、3、7天HAMD评分均明显降低(p<0.05),治疗后第1天BDNF水平明显上升(p<0.01),尽管第3天有所回落但仍显著高于对照组(p<0.05),第7天无明显差异(p>0.05),5-HT水平各时间节点与对照组无明显差异(p>0.05)。
  结论:氯胺酮的抗抑郁作用可能与上调血清BDNF的表达有关,与5-HT的关系尚需进一步研究证实。
[博士论文] 郭洪伟
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目前在侧支循环的研究中,多集中在急性缺血方面,而对慢性缺血侧支循环的研究却较少。将两者进行对比研究未见有报道。随着近年来基因技术、分子生物学和基因测序技术的进步,发现长链非编码RNA在细胞的增殖、分化、代谢凋亡等方面有着重要的调控作用,人类疾病的发生、发展也和它有密切关系。特别在血管内皮细胞和血管平滑肌的研究中发现lncRNA在许多方面对其有调控作用。侧支循环建立形成的基因调控目前仍未完全清楚,并且大部分研究集中于mRNA。lncRNA调控侧支循环的研究却鲜有报道。因此我们构建了大鼠急性和慢性缺血模型,进一步观察大鼠急性或者慢性缺血状态下颅内各个血管变化进一步寻找可能的影响因素。同时对大鼠脑缺血区的脑血管做了二代的RNA-seq高通量测序。我们试图在大鼠脑急性缺血模型和慢性缺血模型中寻找在血管生成和侧支循环形成的异同,为可能的基因调控靶点提供一些证据。
  第一部分 大鼠急性、慢性缺血模型及侧支循环的建立
  试验方法:建立大鼠MCAO模型和慢性缺血模型,选成年雄性Wistar健康大鼠,随机分成三组:A组(假手术组),B组(MCAO模型组),C组(慢性缺血组)。所有大鼠造模后均行激光散斑成像观察,分别于苏醒后2小时、12小时、24小时、48小时、72小时和1周每个时间段行神经功能评分,后4个阶段每组处死3只大鼠取脑,行HE和CD105染色,观察脑侧支循环建立和血管生成。
  结果:
  TTC染色示:B组梗死面积百分比达到20.30±4.62%,C组梗死面积百分比为3.02±1.26%。激光散斑血流图示:在A组造模后,脑血流无明显变化。B组在MCAO侧脑灌注明显减少,降幅达60%以上,在梗死后软膜动脉既开放向缺血区供血。C组全脑灌注明显减低达50%以上,早期大脑中、大脑前仍有血流,较前明显减少。HE染色B组脑组织水肿,病变区血管充血扩张大量神经细胞死亡,C组在部分可见有少量血管充血,大脑皮层及海马区可见部分神经细胞变性皱缩坏死,结构稀疏。CD105染色示在B组梗死核心区和梗死灶周边均有新生血管生成,梗死灶周边明显,随着梗死时间延长新生血管逐渐增多,7天时最多。C组也有新生血管生成,相对B组较少。
  第二部分 缺血后大鼠脑血管差异表达RNA研究
  试验方法:建立大鼠MCAO模型和慢性缺血模型,选成年雄性Wistar健康大鼠,随机分成三组:A组(假手术组),B组(MCA0模型组),C组(慢性缺血组)。模型建立后48小时处死大鼠,立刻取右侧缺血区脑血管,提取RNA,行二代高通量RNA-seq测序。利用Ballgown对两组转录本进行比较,寻找差异基因,应用KEGG数据库进行GO分析、pathway分析,构建信号传导网络(signal-net)分析和lncRNA与mRNA共表达网络(lncRNA-mRNA-net)分析。qRT-PCR验证RNA-seq测序结果。
  结果:
  1、急性缺血组与对照组lncRNA与mRNA的分析:较筛选出差异lncRNA71个差异基因,其中34个上调,37个下调。mRNA有1963个,其中上调的有1142个,下调821个。在mRNA相互作用网络中,与血管生成相关的mRNA中,基因Tek、Kdr、Plcb4和Plcg1在整个调控网络起到了非常重要作用。Tek、Kdr能够通过激活Plcb4对Prkce、Prkcb、Prkca、Itpr1、Pla2g4a、Mapk13和Mapk11组成的网络进行调控。Kdr也能够通过Plcg1对上述网络进行调控。Itgb2能够通过调控Fgf2来影响Adcy5继而影响上述调控网络。ENSRNOT00000036680、ENSRNOT00000084727同时对Plcg1调控,前者为正向调控,后者为负向调控。Tek未发现有lncRNA调控,对Kdr调控的lncRNA有三个,其中ENSRNOT00000077132调节能力最强为负向调控,ENSRNOT00000092096为正向调控。ENSRNOT00000073655对Plcb4进行负向调控。ENSRNOT00000087051对Adcy5进行正向调控。
  2、慢性缺血组与对照组lncRNA与mRNA的分析:筛选出差异lncRNA276个差异基因,其中66个上调,160个下调。mRNA有3289个,其中上调的有1776个,下调1513个。在mRNA的相互作用网络中,与血管生成有关的mRNA中,Mapk1、Prkca同Nras和Kras构成了主要的相互作用网络。Nras、Kras与Mapk1将作用更密切并能调控Mapk8、Mapk9。我们推测在慢性缺血的过程中血管的生成主要是通过对Mapks调控。通过lncRNA与mRNA共表达网络分析发现ENSRNOT00000092872对Kras进行负向调控,ENSRNOT00000076004对Nras调控。对Mapk1调控的lncRNA中作用最强的是ENSRNOT00000090397和ENSRNOT00000076495,前者为负向调控。ENSRNOT00000092832对Prkca进行调控。
  3、慢性缺血组与急性缺血组lncRNA与mRNA的分析
  对比急性和慢性缺血组的RNA数据分析:在有血管生成有关的mRNA中,在两组中均有表达的有330个。差异表达在4倍以上的有21个。Kcnab2、Atp6v1g2、Stmn4、Stim1、Cyp1b1、Fgf2等差异基因两组之间是反向调节,而Kng2在两组之间均为上调但B组差异倍数更显著。B组与C组之间GO分析和pathway分析对比发现,Kcnab2、Stmn4仅在C组中有显著性差异。Stim1、Cyp1b1仅在C组中有显著性差异。Atp6v1g2在离子跨膜运输功能上B组为下调,C组上调,代谢通路上B组为下调,C组上调。从上数据我们可以看出,Kng2、Fgf2和Atp6v1g2在B、C两组中具有相同的功能,相同的调控通路。ENSRNOT00000087079在调控Stmn4的lncRNA中调控能力最强。ENSRNOT00000002990对Serpine1负向调控,但在C组中ENSRNOT00000076446的调控能力较ENSRNOT00000002990强,正向调控。对Kng2的调控两组没有相同的lncRNA。在两组中ENSRNOT00000079300对lgf1调控均为负向调控。ENSRNOT00000092605对Ap6v1g2在两组中均为正向调控,但在C组中ENSRNOT00000089288的调控能力较ENSRNOT00000092605强,负向调控。
  结论:
  1、急性梗死超早期的侧支循环建立以固有动脉为主,如Willis动脉环,软膜动脉。梗死后血管新生发生在24h内出现,随着梗死时间延长,血管新生越明显,7天时仍有明显血管新生。血管新生在梗死灶核心和周边均有,周边明显增多。慢性血管狭窄颅内侧支循环的建立主要以固有动脉为主,也存在部分血管新生但较急性脑梗死少。
  2、急性缺血模型中Tek、Kdr、Plcb4、Plcg1对血管生成有重要调控作用,可能是通过VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路等通路调控进行调控,其中Mapks信号通路作用可能更明显。ENSRNOT00000077132、ENSRNOT00000092096和ENSRNOT00000073655对上述mRNA起到了调节作用。
  3、慢性缺血模型中Mapk1、Prkca、Nras和Kras等基因在其中起到了重要作用调控作用,其PI3K-Akt信号通路和Mapk信号通路在其中贡献较大。ENSRNOT00000092872、ENSRNOT00000076004和ENSRNOT00000092832等lncRNA对上述mRNA的调控作用强。
  4、Kng2、Fgf2和Atp6v1g2在B、C两组中具有相同的功能,相同的调控通路。在两组中ENSRNOT00000079300对lgf1调控均为负向调控。ENSRNOT00000092605对Atp6v1g2在两组中均为正向调控,但在C组中ENSRNOT00000089288的调控能力较ENSRNOT00000092605强,负向调控。
[博士论文] 王馨蕊
影像医学与核医学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文主要从以下几部分进行论述:
  第一部分 基于高分辨率磁共振管壁成像探讨颅内动脉瘤壁强化与动脉瘤破裂相关性的系统综述和Meta分析
  目的:高分辨率磁共振管壁成像(magnetic resonance vessel wall imaging,MR-VWI)中,颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,IA)瘤壁的强化反映瘤壁中存在活跃的炎症反应,间接提示动脉瘤的不稳定性。本研究通过系统回顾和Meta分析方法,探讨IA瘤壁强化与动脉瘤破裂的相关性。
  方法:综合检索MEDLINE、Embase文摘数据库、Cochrane图书馆,以及中国知网(CNKI)、万方和维普数据库公开发表的以IA瘤壁强化与动脉瘤破裂相关性为主要研究内容的中、英文文献。由2名高年资神经影像诊断医师独立筛选文献,对纳入文献进行质量评价和资料提取。采用Revman5.3软件对提取的原始数据进行分析:通过Cochrane Q检验和I2检验评价纳入研究是否存在异质性,根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行效应量加权合并。采用Z检验评价合并效应量是否具有统计学意义。当纳入研究的异质性显著时,进一步做亚组分析以寻找异质性来源。采用STATA13软件和Begg-Mazumdar检验评价纳入研究是否存在发表偏倚。
  结果:本研究最终纳入8篇文献,包括5篇英文文献和3篇中文文献。共纳入700例动脉瘤,其中破裂动脉瘤160例(22.9%)。Meta分析结果显示,IA瘤壁强化与动脉瘤破裂整体存在显著相关性(OR=35.09,95% CI15.32~80.38,p<0.01),纳入研究不存在统计学异质性(p=0.25;I2=0)和显著发表偏倚(p=1.000)。对IA完全强化与动脉瘤破裂相关性的亚组分析结果显示,IA完全强化与<7mm小动脉瘤破裂具有显著相关性(OR=25.99,95% CI6.54~111.79,p<0.01),而与≥7mm大动脉瘤破裂不具有相关性(p=0.78)。
  结论:IA瘤壁强化与动脉瘤破裂具有显著相关性,IA完全强化有助于鉴别具有高危破裂风险的<7mm小动脉瘤。基于MR-VWI技术判断IA瘤壁是否强化有望成为评估动脉瘤破裂风险的影像学新方法。
  第二部分 症状性未破裂颅内动脉瘤的瘤壁强化特征研究
  目的:本研究运用高分辨率磁共振管壁成像(magnetic resonance vessel wallimaging,MR-VWI)技术,以症状性未破裂颅内动脉瘤(unruptured intracranialaneurysm,UIA)作为研究对象,对症状性UIA的瘤壁强化特征进行定性、分级分析,探索症状性UIA的高危管壁影像特征。
  方法:在2014年7月至2017年12月间,连续收集我院神经外科收治的症状性UIA患者纳入症状组。在同期就诊的无症状UIA患者中,根据患者年龄、性别以及动脉瘤大小、部位与症状组进行1∶1配比,选择合适病例纳入对照组。所有患者行3T MR-VWI和DSA检查。记录患者的临床资料,测量动脉瘤形态参数,对动脉瘤壁强化方式进行定性、分级评价。比较症状组和对照组患者临床资料、动脉瘤形态以及瘤壁强化方式是否存在统计学差异。
  结果:症状组和对照组共纳入78例UIA患者,平均年龄57.4±10.1岁,包括26位男性(33.3%)和52位女性(66.7%)。配比后症状组与对照组患者的临床基本资料和动脉瘤形态均无显著差异(p>0.05)。症状组UIA的瘤壁强化率高达74.3%,显著高于对照组(46.1%),差异具有统计学意义(p<0.05)。在强化程度方面,症状组与对照组UIA瘤壁轻度强化和明显强化的发生率无明显统计学差异(p>0.05)。但在强化范围方面,症状组UIA瘤壁弥漫强化与完全强化的发生率显著高于对照组,差异具有统计学意义(p<0.01)。
  结论:症状性UIA的瘤壁强化率显著高于无症状UIA,二者强化方式存在一定差异。通过MR-VWI技术对UIA瘤壁进行显像,利用瘤壁“弥漫强化”和“完全强化”这一管壁影像特征,有助于对症状性UIA进行快速甄别。
  第三部分 未破裂颅内动脉瘤壁强化与动脉瘤破裂危险因素及破裂风险的相关性研究
  目的:本研究利用高分辨率磁共振管壁成像(magnetic resonance vessel wallimaging,MR-VWI)技术,对未破裂颅内动脉瘤(unruptured intracranial aneurysm,UIA)的瘤壁强化方式进行定性、分级分析,并基于动脉瘤破裂风险计算模型评估UIA破裂风险,探讨UIA瘤壁强化与动脉瘤破裂危险因素和计算破裂风险的相关性。
  方法:在2014年7月至2017年12月间,连续收集我院神经外科收治的无症状UIA患者纳入本研究。所有患者行3T MR-VWI和DSA检查。记录患者的临床资料,测量动脉瘤形态学参数,对动脉瘤壁强化进行定性、分级分析,并根据UCAS和PAHSES动脉瘤破裂风险计算模型评估UIA的1年和5年破裂风险。以动脉瘤壁是否强化作为因变量,以患者临床资料、动脉瘤一般情况及形态特征作为自变量进行单因素和多因素Logistic回归分析。采用Spearman相关系数检验分析动脉瘤壁强化等级与动脉瘤形态以及计算破裂风险的相关性。
  结果:研究共纳入77名患者(平均年龄58.4±10.8岁,男性39位,女性38位)和88例UIA。多因素Logistic回归分析结果显示,颈内动脉以外动脉瘤部位(OR=3.4,95% CI1.6~7.1)以及动脉瘤大小(OR=1.9,95% CI1.3~2.7)是与动脉瘤壁强化相关的独立危险因素(p<0.05)。伴有瘤壁强化的UIA1年和5年破裂风险显著升高(p<0.001)。动脉瘤壁强化等级与动脉瘤大小、瘤体与载瘤动脉直径比以及计算破裂风险存在中度相关性(Spearman R2≥0.30,p<0.05)。
  结论: UIA瘤壁强化与动脉瘤破裂危险因素具有显著相关性,伴有瘤壁强化的UIA在短至中期内破裂风险显著升高。瘤壁强化等级与动脉瘤大小和破裂风险存在正相关性。利用MR-VWI可实现颅内动脉瘤壁结构的无创性成像,有助于在常规风险评估方法的基础上进一步鉴别具有潜在破裂风险的高危动脉瘤。
  第四部分 颅内夹层动脉瘤的磁共振管壁成像研究
  目的:颅内夹层动脉瘤(intracranial dissecting aneurysm,IDA)是引起青年卒中的重要原因。本研究利用高分辨率磁共振管壁成像(magnetic resonance vessel wallimaing,MR-VWI)技术,对IDA形态进行定性和定量分析,探讨不同类型IDA的影像学特征差异。
  方法:在2016年1月至2017年9月间,连续收集我院神经外科收治的IDA患者纳入本研究,所有患者行3T MR-VWI检查。定性评价IDA管腔和管壁形态,定量测量IDA形态参数。结合IDA管腔形态和管壁特征,将纳入对象分为经典型、节段扩张型、延长扩张型和局部巨大占位型四组。比较四组IDA患者临床资料、动脉瘤管腔和管壁形态的定性分析和定量测量结果有无差异。
  结果:研究共纳入49例IDA患者,平均年龄52.7±11.8岁,包括35位男性(71.4%)和14位女性(28.6%)。各组分别纳入:经典型27例(55.1%),节段扩张型7例(14.3%),延长扩张型12例(24.5%),局部巨大占位型3例(6.1%)。IDA形态的组间比较结果显示,经典型以非扩张性病变为主(p<0.001),管壁常见内膜瓣及双腔征(p<0.05);节段扩张型多见管腔扩张(p<0.001),少见内膜瓣和双腔征(p<0.05),常见附壁血栓形成(p=0.019);延长扩张型和局部巨大占位型以瘤体外部扩张为主要表现(p<0.01),瘤体外管径、瘤体长度、管壁厚度指数及管腔重构指数显著高于经典型和节段扩张型(p<0.001)。此外,IDA瘤壁强化率高达98.0%,强化程度随时间推移逐渐减弱(p<0.01),节段扩张型多见瘤壁局部强化,经典型、延长扩张型和局部巨大占位型多见瘤壁弥漫强化,差异具有统计学意义(p=0.047)。
  结论:不同类型IDA存在显著形态学差异,反映了疾病进程中的病理变化。MR-VWI有助于明确颅内夹层动脉瘤的诊断及分类,并可作为一种无创影像学检查方法对夹层动脉瘤患者进行长期随访。
[博士论文] 李力
神经外科学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文主要从以下几个部分展开论述:
  第一部分 介入治疗囊性未破裂颅内动脉瘤的神经系统并发症危险因素分析
  目的:
  探索介入治疗囊性未破裂颅内动脉瘤发生神经系统并发症的发生风险,分析影响神经系统并发症的危险因素,为临床医生决策提供参考依据。
  方法:
  回顾性收集2010年1月至2017年1月间在第二军医大学长海医院接受介入治疗的囊性未破裂颅内动脉瘤患者,应用单因素和多因素分析其临床及影像学特点,分析可能的神经系统并发症危险因素。
  结果:
  1232例患者中有60例(4.87%)发生神经系统并发症。单因素分析结果显示高血压病(P=0.022)、吸烟史(P=0.043)、既往短暂性脑缺血发作或脑梗死病史(P=0.000)、心血管合并症(P=0.001)、动脉瘤最大径>10mm(P=0.000)、不规则形态或有子囊(P=0.010)、血流导向装置(P=0.000)与术后神经系统并发症的发生相关,多因素分析结果显示既往短暂性脑缺血发作或脑梗死病史(P=0.000,OR=3.503)、心血管合并症(P=0.002,OR=3.290)、动脉瘤最大径>10mm(P=0.000,OR=3.571)和不规则形态或有子囊(P=0.019,OR=2.191)是术后神经系统并发症发生的独立危险因素。
  结论:
  既往脑梗死病史或短暂性脑缺血发作史、心血管合并症、动脉瘤直径>10mm和不规则形态或有子囊是囊性未破裂颅内动脉瘤介入术后发生神经系统并发症的独立危险因素。
  第二部分 介入治疗囊性未破裂颅内动脉瘤术中破裂的危险因素及临床特点分析
  目的:
  探讨囊性未破裂颅内动脉瘤介入治疗过程中发生术中破裂的危险因素及术中破裂的临床特点,为临床降低术中破裂的发生率提供对策。
  方法:
  回顾性收集2010年1月至2017年2月间在第二军医大学长海医院接受介入治疗的囊性未破裂颅内动脉瘤患者,分析其临床及影像学特点,并对术中破裂可能的危险因素行单因素和多因素分析。
  结果:
  共1232例患者中有11例(0.89%)发生术中破裂。单因素分析结果显示心血管疾病史(P=0.025)、前交通动脉瘤(P=0.009)、不规则形态(P=0.001)、支架应用(P=0.016)与术中破裂相关,多因素分析结果显示心血管疾病史(P=0.008,OR=6.919)、不规则形态(P<0.001,OR=9.758)、前交通动脉瘤(P=0.024,OR=4.648)是颅内未破裂动脉瘤发生IPR的独立危险因素,放置支架是颅内未破裂动脉瘤发生IPR的保护因素(P=0.026,OR=0.238)。
  结论:血管疾病史、不规则形态、前交通动脉瘤时囊性未破裂颅内动脉瘤发生术中破裂的独立危险因素。支架治疗患者术中破裂的发生率低于非支架治疗患者。
  第三部分 介入治疗囊性未破裂颅内动脉瘤缺血并发症的危险因素及临床特点分析
  目的:
  分析囊性未破裂颅内动脉瘤介入治疗过程中发生缺血并发症的危险因素及临床特点,为临床降低缺血并发症的发生率提供依据。
  方法:
  回顾性收集2010年1月至2017年2月间在第二军医大学长海医院接受介入治疗的1232例囊性未破裂颅内动脉瘤患者的临床资料,分析其临床及影像学特点,并对缺血并发症可能的危险因素行单因素和多因素分析。
  结果:1232例患者中有34例(2.76%)发生缺血并发症,其中支架内血栓形成16例、术后症状性脑梗死15例、短暂性脑缺血发作3例。单因素分析结果显示高血压病(P=0.002)、吸烟(P=0.050)、动脉瘤最大径>10mm(P=0.005)与缺血并发症相关,多因素分析结果显示高血压病(OR=3.192,P=0.003)、吸烟(OR=2.956,P=0.022)、动脉瘤最大径>10mm(OR=2.915,P=0.004)为缺血并发症的独立危险因素。缺血并发症的永久致残率和致死率分别为8.8%(3/34)和2.9%(1/34)。
  结论:
  高血压病、吸烟、动脉瘤最大径>10mm是囊性未破裂颅内动脉瘤介入治疗过程中发生缺血性并发症的独立危险因素。
  第四部分 介入治疗囊性未破裂颅内动脉瘤术后复发的危险因素分析
  目的:
  报道囊性未破裂颅内动脉瘤介入治疗术后的临床及影象学随访结果,并探索影响动脉瘤复发的危险因素,为临床降低动脉瘤术后复发提供帮助。
  方法:
  回顾性收集2010年1月至2016年12月间在第二军医大学长海医院接受介入治疗且有完整随访的囊性未破裂颅内动脉瘤患者,收集其临床和影象学特征,行单因素和多因素分析可能与术后复发相关的危险因素。
  结果:共537例连续性数据的患者纳入本研究,其中56例(10.4%)发生术后复发。单因素分析结果显示既往SAH病史(P=0.038)、动脉瘤最大径>10mm(P<0.001)、瘤颈宽度>6mm(P<0.001)、治疗策略(P=0.001)与动脉瘤术后复发相关,多因素分析结果显示既往SAH病史(P=0.004,OR=4.361)、动脉瘤最大径>10mm(P=0.008,OR=3.491)是囊性未破裂颅内动脉瘤术后复发的独立危险因素,与单纯栓塞相比,支架辅助栓塞可降低囊性未破裂颅内动脉瘤的术后复发风险(P<0.001,OR=0.146)。
  结论:
  既往SAH病史、动脉瘤最大径>10mm是囊性未破裂颅内动脉瘤术后复发的独立危险因素。与单纯栓塞相比,支架辅助栓塞可降低囊性未破裂颅内动脉瘤的术后复发风险。
[硕士论文] 张春阳
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  急性缺血性卒中在各类脑血管病的全球发病率中居首位,具有极高致残率和死亡率,严重危害人类健康。正五聚素3(PTX3)在多种疾病中被证实是评估患者病情严重程度及预后的一个有效的指标,但PTX3在脑血管领域价值仍有待进一步探究。本文将探究急性脑梗死患者溶栓前后24小时PTX3变化,并分析PTX3与溶栓治疗效果和长期预后之间的联系。
  方法:
  前瞻性的纳入2016年7月至2017年6月在我院接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。所有纳入研究的患者在溶栓前均通过多模式影像学评估排除需进一步桥接血管内治疗的手术指征。收集患者溶栓前及溶栓后24小时血浆,采用酶联免疫吸附测定法测定PTX3浓度。对患者溶栓前及溶栓后24小时进行NIHSS评分,记录人口学资料、卒中相关危险因素、溶栓治疗时间窗(3/3-4.5小时)、他汀类药物服用史等信息,在患者发病3个月后回访进行mRS评分。以24小时NIHSS评分较溶栓前NIHSS评分下降≥40%作为溶栓治疗有效的判定标准,采用mRS≤2分作为预后良好的判定标准。通过对比溶栓有效组和无效组的相关因素以及根据溶栓前PTX3浓度的上下三分位数分为三组进行亚组分析评估PTX3在溶栓治疗中的价值,最后通过对溶栓治疗有效和预后良好进行单因素及多因素分析,评估PTX3与溶栓疗效和长期预后的相关性。
  结果:
  本研究中符合入组标准的患者47例,年龄44-83岁,男性30例,女性17例。溶栓治疗有效组22例,无效组25例,其中3小时内溶栓治疗(P=0.03)和24小时NIHSS(P<0.001)评分在两组中存在显著差异,溶栓有效组的溶栓前及24小时PTX3均高于无效组,但两组间无统计学差异(P=0.72,P=0.36)。通过对溶栓前PTX3进行亚组分析,亚组内人口学因素、卒中危险因素及溶栓时间窗等未见显著差异。对溶栓后神经功能改善进行单因素及多因素分析,溶栓前及24小时PTX3未见与溶栓治疗有效相关。对3月后MRS评分进行单因素及多因素分析,仍未见溶栓前PTX3与患者预后良好相关。
  结论:
  在本研究中,接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的24小时后症状改善与溶栓治疗时间窗相关,尚不能认为溶栓前及溶栓后24小时PTX3浓度与溶栓后24小时症状改善及其长期预后有关。
[硕士论文] 史张
影像医学与核医学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文分为以下几个部分进行探讨:
  第一部分 活体颅内动脉粥样硬化斑块形态学及影像组学特征的研究目的:颅内动脉粥样硬化性疾病(ICAD)是导致缺血性脑血管事件的主要原因之一。高分辨率磁共振成像(HR-MRI)是颅内动脉斑块评估的首选方法。本研究旨在基于HR-MRI采用传统形态学及定量影像组学的方法分析颅内动脉粥样硬化斑块,以区分症状性斑块与无症状斑块。
  方法:回顾性分析2013年9月至2016年10月间行HR-MRI检查的158例大脑中动脉和基底动脉狭窄患者。磁共振成像序列采用T1、T2加权成像和Gd对比注射的增强T1成像(CE-T1WI)。测量症状性斑块和无症状斑块的最小管腔面积、斑块负荷、管腔狭窄率、斑块内出血(IPH)、强化率和109个定量影像组学特征。采用多变量Logistic回归和随机森林模型对诊断结果进行评价。
  结果:通过临床特征及形态学分析,吸烟(优势比[OR]=2.724;95%CI,1.200-6.183)、IPH(OR=11.340;5%CI,1.441-89.221)和强化率(OR=6.865;95%CI,1.052-44.802)分别与症状性斑块相关。综合三个因素共同来识别症状性斑块的曲线下面积(AUC)为0.714。而影像组学分析则表明T2WI、T1WI和CE-T1WI图像中提取的22个影像组学特征与症状性斑块有关,其AUC分别为0.801、0.835和0.846。将所有影像组学特征组合起来,其AUC为0.953,准确率可达0.823。所有形态学及影像组学特征组合后AUC可达0.976,准确率为0.874。
  结论:影像组学分析能够准确区分颅内症状性动脉粥样硬化斑块和无症状斑块,且该方法优于传统形态学方法。将影像组学特征与传统临床特征及形态学特征的评估相结合,其准确性最高。
  第二部分 离体颅内动脉粥样硬化斑块影像组学特征的初步研究
  目的:本研究通过应用3.0T磁共振的常规管壁成像序列对离体颅内动脉血管行HR-MRI扫描,以病理分类为标准,以影像组学为手段,评估影像组学对辨别颅内动脉粥样硬化斑块稳定性的能力,并进一步分析不稳定斑块的影像组学特征。
  方法:收集从2013年1月至2015年6月在医院病理科和大学解剖教研室行尸检的14例病例(8男6女,平均年龄79.14±10.34岁)的40根病变颅内血管。对病变血管行3.0T磁共振成像。图像扫描完成后,对血管标本行病理制片处理。依据层面的位置,匹配磁共振图像和病理层面。以病理分型标准为参照,将斑块分为稳定和不稳定两类。采用3D-slice软件对磁共振图像的斑块进行手动勾画,提取影像组学特征。采用随机森林法进行模型的统计学分析。
  结果:40根血管经病理分类后得到稳定斑块49个,不稳定斑块56个。通过建模后,两个序列(T1WI、T2WI)对颅内动脉粥样硬化斑块均有较好的判别能力,其中模型在T1WI、T2WI上判别不稳定斑块的准确率分别为0.832、0.813,AUC分别为0.897、0.920。将全部影像组学特征组合起来共同评判斑块的稳定性时,其准确率为0.861,AUC为0.945。
  结论:基于3.0T高分辨率磁共振管壁成像的影像组学方法能够定量并准确地评估离体颅内斑块的稳定性。不稳定斑块的影像组学特征在T1WI和T2WI两个序列上具有不同的表现;联合所有影像组学特征能够更准确地预测离体斑块的稳定性。
  第三部分 颅内动脉粥样硬化斑块离体与活体影像组学特征的对比研究
  目的:研究基于前期关于离体及活体颅内动脉粥样硬化斑块的影像组学研究,分析颅内动脉离体与活体粥样硬化斑块影像组学特征之间的相关性,以及临床症状分类法和病理分类法在判别斑块上的差异,评估症状性动脉粥样硬化斑块与不稳定斑块的一致性。
  方法:体及活体斑块的影像组学测量见第一部分及第二部分所述。以离体斑块的影像组学特征为参照,找出离体和活体斑块共同扫描序列的相同影像组学特征,并以离体分类标准为依据,用共有的影像组学特征将活体动脉粥样硬化斑块分为稳定斑块和不稳定斑块。Cohen's kappa(κ)值用于判别活体临床症状分类标准与病理分类标准的一致性。
  结果:离体斑块与活体斑块在T2WI和T1WI上的相同影像组学特征各有两个。经过一致性检验发现,四个影像组学特征通过两种分类方法判别斑块稳定性的κ值分别为0.084、0.107、0.076和0.013,且检验均无统计学差异(P>0.05)。症状性斑块为不稳定斑块的漏诊率相对较低而其误诊率相对较高;用四个影像组学特征共同评判时,其平均阳性预测值为0.475,阴性预测值为0.608。
  结论:影像组学分析在离体及活体上均可用于判别颅内粥样硬化斑块的性质,但症状性分类法与病理稳定性分类法一致性欠佳。症状性动脉粥样硬化斑块是不稳定斑块的阳性预测值较低,而无症状斑块是稳定斑块的概率较高。
[博士论文] 吕楠
外科学(神外) 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:本文主要从以下几个部分展开论述:
  第一部分 颅内动脉瘤瘤壁强化的危险因素分析
  研究目的:未破裂颅内动脉瘤破裂风险的准确评估是制定其合理治疗策略的重要前提。瘤壁炎症被认为在颅内动脉瘤的发生、发展以及破裂机制中发挥着重要作用。基于高分辨率核磁共振管壁成像技术的瘤壁强化被认为是瘤壁炎症的在体影像指标,但其发生的危险因素及其与动脉瘤破裂风险的关系并不明确。本研究将通过对颅内动脉瘤患者临床及影像资料的回顾性分析,探讨颅内动脉瘤发生瘤壁强化的危险因素,为其在颅内动脉瘤破裂风险评估中的应用提供依据。
  研究方法:回顾性收集2015年1月至2016年12月于上海长海医院神经外科收治的未破裂颅内囊性动脉瘤患者,采集年龄、性别、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟史、既往蛛网膜下腔出血史等临床特征资料。对颅内动脉瘤的管壁成像影像进行分析,根据对比剂增强前后T1相瘤壁信号的变化定义为瘤壁非强化、部分强化或环形强化。同时收集颅内动脉瘤相关特征,包括动脉瘤大小、部位、多发性等。按照瘤壁强化程度进行分组,对上述临床特征及动脉瘤特征进行单因素分析后进一步行有序Logistic回归分析,以明确未破裂颅内动脉瘤发生瘤壁强化的危险因素。同时应用PHASES破裂风险评分对未破裂动脉瘤的破裂风险进行评估,从而分析瘤壁强化程度与动脉瘤破裂风险的关系。
  研究结果:根据研究的纳入与排除标准,共入组110例患者,共140枚未破裂颅内动脉瘤,其中男性患者40例,女性患者70例;年龄区间30-80岁,平均年龄57.2±10.7岁。动脉瘤大小区间为1.7-36.0mm,平均大小9.4±6.4mm。其中,69枚(49.3%)瘤壁未见明显强化,39枚(27。9%)表现为瘤壁部分强化,32枚(22.9%)表现为瘤壁环形强化。单因素分析显示,不同瘤壁强化程度组之间动脉瘤大小(P<0.001)、动脉瘤部位(P<0.001)、多发性(P=0.016)及不规则形态(P=0.006)差异无统计学意义。患者年龄、性别、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟史、既往蛛网膜下腔出血史等差异无统计学意义(P>0.05)。进一步的有序Logistic回归分析显示,动脉瘤大小(比值比=6.910;95%置信区间=4.175-11.439;P<0.001)与动脉瘤部位(比值比=2.689;95%置信区间=1.642-4.406;P<0.001)是未破裂颅内动脉瘤发生瘤壁强化的独立危险因素。应用PHASES评分对各枚动脉瘤的破裂风险进行计算,结果显示不同破裂风险评分区间中颅内动脉瘤瘤壁强化程度差异有统计学意义,随着动脉瘤破裂风险的增加,瘤壁强化程度显著提高(P<0.001)。
  研究结论:应用管壁成像技术能够有效地对颅内动脉瘤的瘤壁强化进行分析。颅内动脉瘤瘤壁强化程度不仅动脉瘤大小、动脉瘤部位等常规因素密切相关,在不同破裂风险的动脉瘤中也存在显著差异,提示瘤壁强化可能成为颅内动脉瘤破裂风险评估的可行指标,为未破裂颅内动脉瘤临床治疗决策提供依据。
  第二部分 瘤壁强化与血流动力学在颅内动脉瘤破裂危险中的相互作用
  研究目的:由异常血流动力学激活的颅内动脉瘤瘤壁炎症反应进而导致瘤壁的病理性退化是动脉瘤发生、生长以及破裂的关键机制。在第一部分研究中,应用管壁成像技术能够实现对颅内动脉瘤瘤壁强化进行有效地判断。而既往研究证实,应用计算流体力学技术能够对血流动力学进行量化性地分析。本研究拟联合应用管壁成像技术与计算流体力学技术,探讨颅内动脉瘤瘤壁强化与血流动力学的相互关系及其在颅内动脉瘤破裂机制中的作用。
  研究方法:回顾性收集2015年1月至2016年12月于上海长海医院神经外科收治的未破裂颅内囊性动脉瘤患者,采集年龄、性别、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟史、既往蛛网膜下腔出血史、动脉瘤部位、多发性等临床资料。对颅内动脉瘤的管壁成像影像进行分析,根据对比剂增强前后T1相瘤壁信号的变化定义为瘤壁非强化、部分强化或环形强化。基于动脉瘤三维旋转造影影像数据进行计算流体力学模拟分析,计算动脉瘤壁面切应力(wall shear stress,WSS)、低壁面切应力面积(percentage of low wall shear stress area,LSA)、剪切震荡指数(oscillatory shear index,OSI)、相对阻滞时间(relative residence time,RRT)、压力(pressure)等血流动力学参数。同时基于三维影像计算颅内动脉瘤的形态学参数,包括动脉瘤大小(Size)、纵横比(aspect ratio,AR)、体积比(size ratio,SR)、体颈比(dome-to-neck ratio,DN)、瓶颈因子(bottleneck factor,BNF)、高宽比(height-to-width ratio,HW)、入射角度等。按照瘤壁强化程度进行分组,对上述临床特征、血流动力学特征及形态学特征进行单因素分析后进一步行有序Logistic回归分析,以明确未破裂颅内动脉瘤发生瘤壁强化与其形态学与血流动力学的相关性。同时应用PHASES评分对未破裂动脉瘤的风险进行评估,并分析动脉瘤形态学、血流动力学与瘤壁强化程度和动脉瘤破裂风险的关系。
  研究结果:根据研究的纳入与排除标准,共入组57例患者,共65枚未破裂颅内动脉瘤,其中男性患者22例,女性患者35例;年龄区间36-80岁,平均年龄58.4岁。动脉瘤大小区间为2.6-19.6mm,平均大小7.1±3.0mm。39枚(60.0%)瘤壁未见明显强化,14枚(21.5%)表现为瘤壁部分强化,12枚(18.5%)表现为瘤壁环形强化。单因素分析显示,不同瘤壁强化程度组之间基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。血流动力学参数中,WSS(P=0.001)、LSA(P=0.003)、RRT(P=0.022)在不同瘤壁强化程度组间差异有统计学意义。而OSI(P=0.318)和Pressure(P=0.478)差异无统计学意义。形态学参数中,动脉瘤大小(P<0.001)、AR(P=0.011)、SR(P<0.001)、BNF(P=0.013)、DN(P=0.007)差异有统计学意义,且各参数均符合随着动脉瘤瘤壁强化程度的增加而增大的变化趋势;其余形态学参数,包括HW(P=0.064)和入射角度(P=0.337)差异无统计学意义。进一步的有序Logistic回归分析显示,颅内动脉瘤的SR(比值比=2.575;95%置信区间=1.197-5.540;P=0.016)和WSS(比值比=0.182;95%置信区间=0.035-0.939;P=0.042)是未破裂动脉瘤瘤壁强化的独立危险因素。应用PHASES评分对各枚动脉瘤的破裂风险进行计算,结果显示不同破裂风险评分区间中颅内动脉瘤形态学特征(动脉瘤大小、SR、BNF、DN、入射角度)、血流动力学特征(WSS、LSA、OSI、RRT)以及瘤壁强化程度差异无统计学意义(P<0.05)。
  研究结论:颅内动脉瘤瘤壁强化程度与其血流动力学与形态学密切相关。高破裂风险的未破裂动脉瘤形态学特征表现为体积大而不规则,血流动力学特征表现为低而多变的壁面切应力,而瘤壁特征表现为环形均匀的强化。通过对颅内动脉瘤形态学、血流动力学与瘤壁特征的综合分析可能成为颅内动脉瘤破裂风险提供更准确的依据。
[硕士论文] 黄欣欣
神经病学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:研究目的:视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders,NMOSD)是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病,主要侵袭视神经、脊髓与大脑。本文通过总结分析NMOSD患者临床资料,开展横断面研究,比较NMOSD初发组与复发组患者血脂水平,探讨血脂水平与疾病复发的相关性;进一步采用多因素分析研究血清低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平与疾病复发风险的关联,探究胆固醇潜在的炎症作用及其临床意义。
  研究方法:第一部分:回顾性收集2010年1月-2016年6月在长海医院神经内科及仁济医院神经内科住院确诊的96例NMOSD患者的临床与生化资料。根据患者入院时疾病是首次发作还是复发,将患者分为初发组与复发组,并比较两组患者间的临床资料、血生化检验和脑脊液检验指标。按CHO和LDL-C分组比较患者疾病的复发率,并采用校正性别因素的偏相关分析研究胆固醇水平与疾病复发的相关性。
  第二部分:回顾性收集2009年6月-2016年6月在长海医院神经内科及仁济医院神经内科确诊的127例NMOSD患者的临床资料。血清LDL-C水平与疾病复发的相关性采用Spearman秩相关分析和多因素线性Logistic回归分析。采用受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic,ROC)来分析能够有效反映疾病初发和复发的最佳LDL-C截断(cut-off)值,确定NMOSD患者血脂水平降低的目标值。
  研究结果:第一部分:疾病初发组与复发组之间女性患者所占比率有统计学差异(48.8%vs.80%,P<0.05),总胆固醇(Cholesterol,CHO)(4.27±0.85vs.5.18±1.26)及LDL-C(4.27±0.85vs.5.18±1.26)比较均有统计学差异(P<0.001);两组间年龄、上呼吸道感染、胃肠道感染、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、尿酸水平、白细胞数及脑脊液蛋白检验比较均无统计学差异(P>0.05);CHO正常组与偏高组患者复发人数百分比为43.55%与82.35%,两组间比较有统计学差异(x2=13.51,P<0.01);LDL-C正常组与偏高组患者复发人数百分比为47.69%与77.42%,两组间比较有统计学差异(x2=7.58,P<0.01)。调整性别因素后进行相关分析,CHO水平与疾病复发呈正相关(r=0.346,P<0.01),LDL-C水平与疾病复发呈正相关(r=0.380,P<0.01)
  第二部分:疾病复发组患者LDL-C水平显著高于初发组(3.05±0.88vs.2.34±0.79,P<0.001);按LDL-C水平正常值将患者分为LDL-C正常组与LDL-C偏高组,LDL-C偏高组疾病复发率显著高于LDL-C正常组(78.00%vs.38.96%,P<0.001);按LDL-C水平由低到高分为T1组、T2组、T3组,其复发率依次为10.24%,18.90%,25.20%,三组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。在调整性别、年龄、胃肠道感染、视觉受损、HDL-C、TG、ALT、BUN、Scr、AQP4抗体和免疫球蛋白等多因素后进行分析,LDL-C水平与复发率的优势比(Crude odds rations,OR)(95%CI)为2.33(1.35,4.04)(P=0.002);调整混杂因素后分析LDL-C水平T1组、T2组、T3组与疾病复发率优势比OR(95%CI)分别为1.0(reference),2.69(1,7.21)(P=0.049)和4.03(1.36,11.93)(P=0.011);按性别、年龄、EDSS评分、视力损伤及AQP4-IgG等因素进行分层分析,统计结果显示在排除上述因素的交互作用后,仍然可以观察到LDL-C水平与疾病复发率的优势比OR值均大于1,p<0.05,进一步论证了偏高水平血LDL-C是NMOSD疾病复发的独立危险因素。通过ROC曲线分析确定降脂目标值,总体应将患者LDL-C控制于2.795mmol/L以内,女性LDL-C控制于2.790mmol/L以内,男性控制于2.360mmol/L以内。ROC曲线下的面积值AUC值均大于0.7,提示确定的降脂目标值对于识别疾病复发有中等强度的准确性。
  研究结论:本研究显示NMOSD复发患者CHO与LDL-C水平高于初发患者,高CHO与高LDL-C血症可能与NMOSD患者疾病复发相关,且女性患者易复发。经过调整混杂的危险因素和分层分析之后,发现偏高水平的LDL-C是疾病复发的独立危险因素,对于临床上NMOSD患者控制胆固醇水平有一定指导意义。
[硕士论文] 孙艳
公共卫生 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  本研究通过LPS诱导建立小鼠小胶质细胞(BV2细胞)炎症模型,观察了锌对LPS诱导BV2细胞炎症反应的抑制作用以及对海马神经细胞HT-22活性的保护作用,并初步探讨锌抑制炎症反应的机制。研究结果将有助于进一步完善锌对神经炎症抑制作用的机制研究,为抑郁症的炎症假说提供新的实验基础。
  方法:
  1、细胞培养
  BV2细胞,是小鼠小胶质细胞系;HT-22细胞,小鼠海马神经元细胞系,由加拿大的David Schubert博士馈赠。BV2细胞和HT-22细胞均用含10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素双抗的高糖培养基培养在37℃、5%CO2的细胞培养箱内。
  2、细胞干预
  (1)采用100ng/ml LPS按时间曲线(0h、1h、3h、6h、12h、24h)处理BV2细胞。
  (2)使用浓度梯度的硫酸锌(10μM、15μM、30μM、50μM)处理BV2细胞24h和按时间曲线(0h、1h、3h、6h、12h、24h)分别使用10μM、30μM浓度的硫酸锌处理BV2细胞。
  (3)用10μM和30μM的硫酸锌预处理BV2细胞1h,然后用100ng/ml LPS处理不同时间(1h、3h、6h),将实验分为对照组、LPS组、10Zn+LPS组、30Zn+LPS组、10Zn组、30Zn组。
  3、共培养
  10μM和30μM的硫酸锌预处理1h,之后用100ng/ml LPS干预3h培养BV2细胞,然后取其上清液培养HT-22细胞24h。
  4、细胞转染
  当融合度为80%时,将BV2细胞接种于多孔培养板,用转染试剂与干扰RNA为2∶1的比例进行转染。将A20小干扰RNA以及转染试剂lipofctamine3000用Opti-MEM无血清培养基稀释后混匀,室温下孵育15min。每孔预先加入含10%FBS的培养基,再根据培养板规格加入适量的上述混合液。培养至24h和36h后进行后续实验并收集细胞检测。
  结果:
  1、LPS对BV2细胞CD11b表达的影响
  100ng/ml LPS处理BV2细胞不同时间,Western Blotting结果显示:与对照组比较,1h、3h、6h、12h和24h组CD11b蛋白表达明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。
  2、LPS对BV2细胞活性的影响
  100ng/ml LPS处理BV2细胞不同时间,CCK-8试剂盒检测结果显示:与对照组比较,1h、3h、6h、12h和24h组细胞活性均无明显差异(P>0.05)。
  3、LPS对BV2细胞ROS水平的影响
  100ng/ml LPS处理BV2细胞不同时间,与对照组相比,3h、6h、12h和24h组细胞ROS水平显著升高(P<0.01),1h组无明显变化(P>0.05)。
  4、LPS对BV2细胞炎症因子表达水平的影响
  RT-PCR实验结果表明:与对照组比较,1h和3h组TNF-α和IL-6mRNA表达水平均明显升高(P<0.05),6h组仅IL-6mRNA表达水平显著升高(P<0.01);ELISA结果显示,与对照组比较,3h、6h、12h和24h组TNF-α和IL-6的浓度均显著升高(P<0.01)。
  5、LPS对BV2细胞iNOS和COX2表达水平的影响
  RT-PCR结果发现,与对照组相比较,3h和6h组iNOS和COX2mRNA表达水平均明显上升(P<0.05);1h组仅COX2mRNA表达水平显著升高(P<0.01);蛋白分析结果显示:3h、6h和12h组iNOS和COX2表达水平均明显升高(P<0.05),1h组iNOS表达水平显著上升(P<0.01),24h组COX2表达水平显著上升(P<0.001)。
  6、锌对BV2细胞活性的影响
  不同浓度的硫酸锌分别干预BV2细胞24h,实验结果显示,与对照组相比,10μM、15μM、30μM和50μM组细胞活性无明显变化(P>0.05)。
  7、锌预处理对LPS诱导的BV2细胞中ROS水平的影响
  实验结果显示:与对照组比较,3h LPS组ROS水平显著升高(P<0.001),单独加硫酸锌组则无明显变化;与3h LPS组比较,10Zn+LPS和30Zn+LPS组ROS水平均明显降低(P<0.01)。
  8、锌预处理对LPS诱导BV2细胞中炎症因子表达水平的影响
  RT-PCR和ELISA结果显示:与对照组相比较,3hLPS组、10Zn+LPS组和30Zn+LPS组TNF-α和IL-6mRNA表达水平及浓度均显著升高(P<0.001),10Zn组和30Zn组均无明显变化;与3h LPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组TNF-α和IL-6mRNA表达水平及浓度均明显下降(P<0.05)。
  9、锌预处理对LPS诱导BV2细胞中iNOS和COX2表达水平的影响
  RT-PCR和Western blotting实验结果显示,与对照组比较,6h LPS组、10Zn+LPS组和30Zn+LPS组iNOS mRNA和蛋白表达水平均显著上升(P<0.05),单独加硫酸锌组无明显变化(P>0.05);与6hLPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组iNOS mRNA和蛋白表达水平均显著下降(P<0.05)。与对照组比较,6hLPS组、10Zn+LPS组和30Zn+LPS组COX2mRNA表达水平均显著升高(P<0.001),COX2蛋白表达水平在6h LPS组显著升高(P<0.001);与6h LPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组COX2mRNA和蛋白表达水平均显著下降(P<0.05)。
  10、锌对小胶质细胞激活介导的毒性对HT-22细胞活性的影响
  共培养后,CCK-8检测结果显示:与对照组比较,3h LPS组、10Zn+LPS组和30Zn+LPS组HT-22细胞活性明显下降(P<0.05),单独加硫酸锌组(10Zn和30Zn组)无明显变化;与3h LPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组HT-22细胞活性明显升高(P<0.05)。
  11、锌对BV2细胞中A20表达水平的影响
  10μM和30μM硫酸锌分别干预BV2细胞不同时间,RT-PCR实验结果显示:与对照组比较,3h组、6h组、12h组和24h组A20mRNA表达水平显著升高(P<0.01);在LPS诱导的BV2细胞中,Western blotting检测结果显示:与3h LPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组A20蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。
  12、锌对LPS诱导的BV2细胞中NF-κB信号通路的影响
  蛋白检测结果显示:1h LPS组的磷酸化IκBα表达水平较对照组显著升高(P<0.01);与1h LPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组的磷酸化IκBα表达水平明显下降(P<0.05)。与Con组比较,3h LPS组细胞核中磷酸化NF-κp65表达水平显著升高(P<0.01),而细胞质中NF-κB p65表达水平下降(P<0.01);而与3hLPS组比较,10Zn+LPS组和30Zn+LPS组的磷酸化NF-κB p65表达水平显著下降(P<0.01),相反,细胞质中NF-κB p65表达水平显著升高(P<0.001)。
  13、锌对A20干扰后BV2细胞中A20表达的影响
  RT-PCR和Western blotting实验结果显示:与NC组比较,干扰组A20mRNA和蛋白表达水平显著下降(P<0.01),而加锌之后(即Si+10Zn组和Si+30Zn组),A20mRNA和蛋白表达水平均较干扰组明显升高(P<0.05)。在LPS刺激下,与Si+LPS组相比,Si+10Zn+LPS组和Si+30Zn+LPS组A20mRNA表达水平明显升高(P<0.05)。
  14、锌对A20干扰后BV2细胞中NF-κB的影响
  Western blotting结果表明:与Si+LPS组比较,加锌组(Si+10Zn+LPS组和Si+30Zn+LPS组)细胞质中NF-κB p65蛋白表达水平明显升高(P<0.05),而细胞核中磷酸化NF-κB p65蛋白表达水平显著下降(P<0.01)。
  结论:
  本研究通过LPS诱导BV2细胞产生炎症反应,观察锌预处理对BV2细胞氧化应激和炎症水平等方面的影响,并探讨锌抑制炎症反应的作用机制。根据实验结果初步得到如下结论:
  1、LPS可以诱导BV2细胞引起氧化应激和释放炎症介质。
  2、锌可以抑制LPS诱导的BV2细胞炎症反应,并且可能对BV2细胞激活引起的HT-22细胞损伤具有保护作用。
  3、锌可能通过上调A20而抑制NF-κB的激活,从而抑制小胶质细胞激活介导的炎症反应。
[硕士论文] 赵普远
外科学(神经外科) 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目的:动脉瘤性蛛网膜下腔出血有着高发病率,高死亡率,高致残率的特点,本研究通过收集长海医院神经外科单中心的所有破裂囊性动脉瘤的数据分析其临床及影像学特征,为临床医生决策提供参考依据,指导临床实践。
  方法:该回顾性研究纳入了长海医院神经外科自2001年1月至2017年12月收治的1945例颅内囊性破裂动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血患者,所有患者均接受全脑血管造影且临床及影像学数据资料完整。摘取年龄、性别、入院时Hunt-Hess分级、是否高血压、是否糖尿病、是否高脂血症、是否冠心病、是否合并脑供血动脉狭窄、是否有吸烟史、是否合并脑室内积血、动脉瘤的大小、部位、形态、动脉瘤的最大径、瘤颈、瘤高、横径、是否宽颈动脉瘤、是否多发动脉瘤等因素,应用单因素和多因素分析其临床及影像学特征。
  结果:本研究共1945例颅内囊性破裂动脉瘤患者,男性为859例,女性为1086例,男女比为1∶1.26。患者平均年龄为55.07±12.71岁,女性平均年龄56.83±12.60岁,男性平均年龄52.83±12.52岁。大于60岁或小于40岁的患者男女比例差异明显,分别为1∶1.92、1∶0.77。患者合并高血压960例(49%),糖尿病150例(7.7%),吸烟史96例(4.6%),高脂血症94例(4.8%),冠心病208例(10.7%),合并脑血管粥样硬化狭窄169例(8.7%)。307例患者动脉瘤破裂后合并脑室内积血,前交通动脉瘤合并脑室内积血例数最多。前循环合并脑室内积血共237例,后循环合并积血患者为70例,后循环动脉瘤破裂合并脑室内积血的机会更高。破裂动脉瘤最常见的五个部位分别是后交通动脉(26.17%),颈内动脉(24.42%),前交通动脉(21.85%),大脑中动脉(9.87%),基底动脉(3.75%)。右侧与左侧的比例为1∶1.82,前循环动脉瘤占所有破裂动脉瘤的88.79%。在后循环破裂动脉瘤中,破裂动脉瘤最常见的部位是基底动脉动脉瘤(33.49%),其次为椎动脉动脉瘤和大脑后动脉动脉瘤。破裂动脉瘤最大径的中位数4.8mm,平均大小5.93±4.26mm。小于5mm的动脉瘤为1051例,介于5到10mm之间的动脉瘤为695例,小于等于10mm的动脉瘤占全部动脉瘤的89.77%。基底动脉破裂动脉瘤最大径平均值最大(8.24±6.67mm),大脑前动脉破裂动脉瘤最大径平均值最小(4.20±2.34),后循环动脉瘤的最大径明显大于前循环动脉瘤最大径。本组宽颈动脉瘤共733例,男女比例为1∶1.08,男性患宽颈动脉瘤的机会更大。体颈比<1.5的破裂动脉瘤共1275例,男性(62.51%)与女性(67.96%)的比例之间有显著差异。高血压患者破裂动脉瘤最大径明显大于对照组,≤40岁的患者破裂动脉瘤最大径明显较>40岁患者动脉瘤的最大径更小。多发动脉瘤患者有518例,占总患者人数的26.63%,更常见于女性,平均年龄明显小于单发动脉瘤患者,且动脉瘤直径≤10mm时,多发动脉瘤的发生率更高。多因素分析结果显示,高脂血症(OR=4.786)、Size Ratio值(OR=1.234)是发生高级别aSAH的独立危险因素。
  结论:该单中心大样本研究客观反映了我中心收治的破裂动脉瘤患者的临床及影像学特征情况,基本上同国内外类似的大宗病例的研究结果一致,如发病年龄、性别差异、Hunt-Hess分级、常见部位、动脉瘤的大小分布、多发动脉瘤的比例及动脉瘤的形态等。但也有不同之处,如高血压患者动脉瘤的最大径明显大于非高血压患者,这与国外报道结果相反,其不同结果可能源自于种族差异。总体而言,该研究在我国人口破裂动脉瘤的流行病学及自然病史方面提供了较有价值的信息。
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