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[硕士论文] 张双梅
眼科学 河北医科大学 2017(学位年度)
摘要:脉络膜转移癌是最常见的眼内恶性肿瘤。在女性,原发灶多见于乳腺癌,其次为肺癌,男性患者,原发癌多见于肺癌。脉络膜转移癌好发于中老年人,发病年龄多为40-70岁,女性多于男性,左眼多于右眼。脉络膜转移癌患者眼部症状表现为视力下降、眼部疼痛,视野缺损、视物变形、眼前黑影、闪光感等。眼底表现为后极部均匀一致的灰黄色或黄白色类圆形、宽基底的无蒂实质性隆起肿物,多伴渗出性视网膜脱离。脉络膜转移癌的诊断需要结合病史,临床表现、辅助检查,治疗需要多学科联合治疗,主要包括全身治疗和局部治疗。脉络膜转移癌的治疗旨在改善及保护视力,改善患者生活质量。本文主要介绍了脉络膜转移癌的病因、临床表现、诊断及治疗。
[博士论文] 盛艳
眼科学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  脉络膜黑色素瘤(choroidal melanoma,CM)是成年人最常见的眼内原发性恶性肿瘤,可在肿瘤早期随血行播散,CM一旦发生转移,死亡率极高。传统的治疗方法是眼球摘除术,近几十年出现多种保眼治疗的方法,如放射治疗,局部切除术,经瞳孔温热疗法,激光光凝等;这些新的治疗方法虽然实现了保留眼球、维持部分视功能的作用,但未能明显改善脉络膜黑色素瘤的转移率和生存率。近年来,肿瘤生物治疗成为新兴且疗效显著的肿瘤治疗新模式,其中的溶瘤病毒治疗作为生物疗法之一在多种肿瘤的研究中显示出较好的肿瘤杀伤作用。水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus,VSV)具有遗传适应性强,病毒拯救体系成熟高效,病毒复制迅速等特点,是肿瘤治疗的良好载体。由于眼部解剖的特殊性,对脉络膜黑色素瘤的治疗需要对眼部健康组织友好的VSV突变株。本研究尝试对野生型水泡性口炎病毒(WT-VSV)进行突变拯救出对神经组织更为安全的致弱型VSV,研究WT-VSV与致弱VSV毒株对体外培养的恶性黑色素瘤细胞特异性杀伤作用及在体内的抗肿瘤作用,并探讨其抗肿瘤作用方式及其相关机制。
  方法:
  1.拯救实验:利用VSV反向遗传系统和定点突变技术,对野生型VSV的1650与1691位点的氨基酸进行突变成功拯救获得VSV-Y1650A与VSV-F1691A两株致弱水泡性口炎病毒株。
  2.噬神经性实验:通过VSV滴鼻感染小鼠后进行神经组织的HE及免疫组化检测了解野生型VSV与新拯救的VSV-Y1650A与VSV-F1691A噬神经作用特点。
  3.体外细胞杀伤实验:使用BHK-21细胞扩增三种VSV病毒,应用TCID50法测定病毒滴度;以体外培养的小鼠黑色素瘤细胞B16细胞为研究对象,通过CCK-8法检测比较不同毒株VSV病毒对B16细胞增殖的影响,并通过流式细胞仪检测不同毒株VSV对B16细胞周期及凋亡的影响。
  4.体内抑瘤实验:利用小鼠黑色素瘤细胞B16细胞经皮下注射构建裸鼠实体荷瘤模型,瘤体内注射接种VSV-WT与VSV-Y1650A,通过观察肿瘤生长趋势、Westernblot法检测肿瘤组织中凋亡相关蛋白的表达,探讨VSV的体内抑瘤作用效果以及相关的作用机制。
  结果:
  1.利用单股负链RNA病毒反向基因操作技术,对野生型VSV基因组内L蛋白VI功能域的1650与1691位点的氨基酸进行突变成功拯救获得VSV-Y1650A与VSV-F1691A两株致弱的水泡性口炎病毒突变株。
  2.WT,Y1650A,F1691A三株VSV分别滴鼻感染小鼠后7天脑部病理切片显示,接种WT-VSV的小鼠脑部出现脑部血管充血,脑实质炎症细胞浸润呈袖套反应等温和的病理变化,而Y1650A和F1691A组小鼠脑部未观察到显著的病理变化。
  3.体外实验中CCK-8法检测发现WT,Y1650A,F1691A三株VSV均对B16细胞有明显杀伤作用,且杀伤作用存在剂量效应关系。流式细胞仪检测三组VSV病毒作用于B16细胞72h后,与空白组相比,其晚期凋亡细胞的比例均极显著上升(44.44%/WT,28.36%/Y1650A,24.19%/F1691A vs2.14%,P<0.01)。流式细胞周期结果显示,感染病毒的三组均出现G1期细胞数量减少;WT-VSV组(67.96% vs86.42%, P<0.01); Y1650A-VSV组(76.42% vs86.42%, P<0.05); F1691A-VSV组(81.70% vs86.42%,P>0.05);相比,其S期细胞均有明显的上升,感染过VSV的B16细胞有明显的S期阻滞的现象。
  4.裸鼠荷瘤模型的体内治疗实验结果显示,接种VSV-WT与VSV-Y1650A均可以明显的抑制小鼠体内接种的B16肿瘤的生长,而未见明显的毒副反应。Westernblot法检测肿瘤组织中凋亡相关蛋白结果显示,WT与Y1650A能上调小鼠恶性黑色素瘤组织中的caspase-3,Bax基因的蛋白的表达;同时可以抑制小鼠恶性黑色素瘤组织中CDK-2蛋白的表达。
  结论:
  1.拯救获得VSV-Y1650A与VSV-F1691A两株致弱的水泡性口炎病毒突变株的噬神经性较WT-VSV明显减弱。
  2.WT,Y1650A,F1691A三株VSV在体外能够杀伤B16肿瘤细胞,引起细胞凋亡,阻滞细胞周期,在体内实验中能够抑制肿瘤生长,且无明显的毒副反应。
  3.体外实验的流式细胞凋亡检测及体内实验的凋亡相关蛋白检测均提示VSV杀伤B16细胞的机制与细胞凋亡的途径有关。
  综上所述,Y1650A-VSV呈现出应用于恶性黑色素瘤治疗的潜力,本研究为脉络膜黑色素瘤溶瘤治疗的进一步研究提供依据。
[硕士论文] 麻丽薇
眼科学 温州医科大学 2016(学位年度)
摘要:实验目的:
  脉络膜黑色素瘤是成年人最常见的原发性眼内恶性肿瘤。该病转移早,预后差,生存率低,治疗常需联合化疗。但传统化疗药物抗癌效率低,副作用大。本课题组在前期研究中发现,以羟基石墨烯聚乙二醇作为药物载体,可极大地加强传统化疗药物的靶向性和肿瘤杀伤力。同时,由于纳米载药体系通过表面修饰和官能团化,可聚集并滞留在肿瘤部位,增强了对实体肿瘤的靶向杀伤力。本研究进一步确认了纳米载体羟基石墨烯(GOH)对细胞的基因安全性,以此为载体合成羟基石墨烯聚乙二醇载阿霉素体系(GOH-PEG/DOX),从体外肿瘤模型和体内肿瘤模型检测其抗癌效果,进一步深入探索其在抗脉络膜黑色素瘤治疗中的应用。
  实验方法:
  1) GOH-PEG/DOX体系的合成及表征:通过球磨KOH与石墨固体粉末制得羟基石墨烯,再利用化学氧化,与聚乙二醇(PEG)共价结合获得GOH-PEG,最后在COG-PEG的表面通过物理静电吸附接载阿霉素,构建GOH-PEG/DOX体系。通过傅里叶红外表征、拉曼表征和紫外分光光度计法证明GOH-PEG/DOX构建成功,并计算阿霉素载药率。
  2)单细胞凝胶电泳(彗星实验):将经不同浓度GOH溶液培养后的ARPE-19细胞,裂解、解螺旋后,置于电泳槽中电泳,用染料对DNA进行染色,通过观察和计算DNA迁移的长度判断GOH对ARPE-19是否具有基因毒性。
  3)流式细胞检测:将经过GOH溶液培养后的ARPE-19细胞,进行双染后,通过流式细胞仪检测各组凋亡水平。
  4)3D肿瘤模型实验:以凝胶悬滴法将人眼脉络膜黑色素瘤细胞OCM-1制成3D细胞体外肿瘤模型,加入GOH-PEG/DOX,通过测量肿瘤模型的长轴和短轴来计算体积,并与传统DOX治疗效果作对比,检验纳米载药体系对体外实体肿瘤的渗透性及杀伤力。
  5)体内肿瘤模型实验:在裸鼠左侧腋下注射OCM-1细胞,建立OCM-1肿瘤小鼠模型,给药后,监测小鼠体重及肿瘤体积变化,评价载药体系的体内抗肿瘤效果。取各组的肿瘤组织和全身重要脏器(心、肝、肾、肺)进行石蜡切片、HE染色,观察病理生理变化。
  实验结果:
  1) GOH-PEG/DOX的表征结果:从红外光谱、拉曼光谱等证明GOH-PEG/DOX体系构建成功。并计算得到GOH-PEG/DOX中DOX的载药率为56.4%,包封率为64.8%。
  2)彗星实验:50μg/ml浓度以下的GOH组的彗尾DNA百分率没有明显增加。浓度达到100μg/ml时,彗尾DNA百分率略高于阴性对照组,但即使在培养72小时后,增加量在5%以内,远远低于阳性对照组。
  3)流式细胞检测:在各个浓度GOH组中,正常存活的ARPE-19细胞的百分率均高于阴性对照组,凋亡细胞所占的百分率均比阴性对照组低。
  4)3D肿瘤模型实验:GOH-PEG/DOX的抗癌效果随着时间及作用浓度的增加,对肿瘤体积的抑制作用呈正比。与传统DOX相比,GOH-PEG/DOX显示出更强的抑制效果,50μg/ml作用72小时肿瘤体积可减小近40%,远大于同浓度同时间的DOX作用效果(20%左右)。
  5)体内肿瘤模型实验:GOH-PEG/DOX组的小鼠体重下降比DOX组更少到中后期甚至有所增长,GOH-PEG/DOX组比DOX组小鼠体重多增加0.5g左右。与此相反,GOH-PEG/DOX组的肿瘤体积增长缓慢,实验结束时,无治疗组肿瘤体积增长225%, DOX组增长90%,而GOH-PEG/DOX组增长小于40%且有下降趋势。HE染色显示,肿瘤切片上细胞排列紊乱,多形性明显,细胞核深染,核浆比例大。GOH-PEG/DOX组肿瘤切片显示明显坏死。在心脏和脾脏的组织切片中没有发现异常,在GOH-PEG/DOX组的肾和肺切片中发现了棕色类圆形小颗粒。在肺组织切片中,无治疗组发现大的转移瘤,在DOX组中可见较小的转移瘤,但是在GOH-PEG/DOX组没有明显的转移瘤生成。
  实验结论:
  本研究证实,GOH-PEG/DOX可以被成功合成,其中DOX的装载率约为56.4%,包封率约为64.8%。GOH纳米载体本身对细胞无明显基因毒性,具有极高的安全性,可以作为药物载体用于生物体内。与传统化疗药物DOX相比,我们所构建的GOH-PEG/DOX对体外实体肿瘤模型具有更好的渗透力、更强的杀伤力,可快速有效地缩小肿瘤体积。GOH-PEG/DOX载药体系的体内抗肿瘤效果亦强于DOX,瘤体积明显小于DOX组,同时由于其药物靶向性,对肿瘤小鼠的健康影响更小,肿瘤小鼠的生存质量更高。除了抑制肿瘤本身,GOH-PEG/DOX还有效阻止肿瘤细胞的转移,极大地提高了生存率。因此我们认为,羟基石墨烯聚乙二醇载药体系可极大地增强传统化疗药物的肿瘤杀伤性,并使药物具有靶向性,减少对正常组织器官的伤害,控制肿瘤增长的同时可阻止肿瘤细胞的远处转移,极大地提高肿瘤小鼠的生存质量及生存率,为临床抗脉络膜黑色素瘤的治疗提供了极有意义的科研数据,具有很大的临床应用前景。
[硕士论文] 黄沈妤
眼科学 浙江大学 2016(学位年度)
摘要:目的:
  分析利用Hughes法对下睑肿瘤切除术后患者眼睑缺损的重建效果。
  方法:
  回顾性系列病例研究。
  对浙江大学医学院附属第二医院眼科中心2011年11月至2015年12月间收治的10例眼睑肿瘤患者(其中男性5例,女性5例)行下睑肿瘤切除术联合Hughes法眼睑重建术,术后进行随访,评价其手术治疗效果。
  结果:
  共有10例患者(年龄58岁~75岁)10只眼,随访3至52个月。10例患者的术后病理诊断中8例为基底细胞癌,1例为睑板腺癌,1例为鳞状细胞癌。所有患者随访期内均未发现肿瘤复发及转移,重建后的眼睑形态良好、功能正常,2例患者术后出现睑缘红斑的情况,未见其他术后并发症。
  结论:
  利用Hughes法修复下睑肿瘤切除术后眼睑睑缺损,可获得理想的功能及外观效果。
[硕士论文] 王双双
眼科学 青岛大学 2016(学位年度)
摘要:目的:研究腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)中ACC-2细胞在三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)作用下,ACC-2细胞生长情况及细胞中MDM2基因及蛋白表达的变化,进一步分析As2O3促进ACC-2细胞发生凋亡的具体机制。
  方法:将腺样囊性癌ACC-2细胞在体外进行培养并将其分为实验组和对照组,实验组于细胞长至指数生长期时,向其中加入浓度分别为2、4、6、8μmol/L的含As2O3的细胞培养液,对照组仅加入相同体积的全细胞培养液,在倒置显微镜下,持续观察各时间段在不同浓度的As2O3溶液的刺激下,ACC-2细胞的生长与凋亡状况变化,应用荧光定量RT-PCR和免疫细胞化学技术分别检测MDM2基因(24、48h)与MDM2蛋白(24、48、72h)的表达变化。
  结果:
  (1)As2O3对ACC-2细胞的生长具有抑制作用,且伴随着药物浓度和作用时间的增加,细胞的生长抑制作用逐渐加强,显微镜下可见贴壁细胞出现缩小、变圆、脱落,细胞接触减少间隙变大,胞膜完整,胞内颗粒增多,细胞密度增大,胞核核分裂相减少呈空泡样变,随着时间和As2O3浓度增加,贴壁细胞减少,悬浮凋亡的细胞逐渐增多;
  (2)RT-PCR结果显示MDM2 mRNA在各组细胞中均有表达,且随着As2O3溶液浓度不断升高和作用时间延长,MDM2 mRNA的表达明显下降,与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),各组两两比较差异有统计学意义(P<0.05);
  (3)免疫细胞化学检测结果示MDM2蛋白主要在细胞核中表达,细胞浆中存在少量表达,MDM2蛋白在对照组ACC-2细胞中存在基础表达,ACC-2细胞在不同浓度As2O3刺激下,随浓度及作用时间增加,阳性颗粒逐渐减少,平均光密度值(IOD/area)逐渐减小,即MDM2蛋白表达下降,不同As2O3浓度与作用时间各组,两两比较差异具有统计学意义(P<0.05)。MDM2蛋白的表达水平和As2O3的浓度及作用时间有明显的负相关性(r<-0.7,P<0.05)。
  结论:
  (1)As2O3能够抑制ACC-2细胞的生长,并且能够促进其凋亡;
  (2)As2O3可以使腺样囊性癌ACC-2细胞中MDM2基因和MDM2蛋白的表达量下降,因此,我们认为MDM2基因可能参与了药物As2O3诱导腺样囊性癌ACC-2细胞的凋亡过程,其具体作用机制需要更多的实验结果的支持。
[硕士论文] 马楠
眼科学 华中科技大学 2016(学位年度)
摘要:目的:分析100例眼眶肿瘤的组织学分类、分布,归纳95例眼眶肿瘤的CT影像学特征、29例MRI影像学表现和10例PET-CT的图像特点,了解眼眶肿瘤在眶内的分布特点,提高术前疾病的诊断率和为手术入路提供影像学依据。
  方法:回顾性分析华中科技大学附属协和医院眼科2013年2月-2015年12月眼眶肿瘤患者共100例,各种眼眶肿瘤的诊断均由手术后病理学检查或组织活检证实。将100例眼眶肿瘤按国际公认的Shield病理学分类方法进行分类,统计各种肿瘤的组织学分类及分布特点,分析各年龄组、良恶性肿瘤的分布特征,比较良恶性肿瘤的临床表现差异。总结各种不同类型眼眶肿瘤的CT、MRI和PET-CT的影像学特征,为术前定位定性诊疗提供影像学依据,比较良、恶性肿瘤的CT影像学差异。
  结果:在100例眼眶肿瘤中,排在首位的是脉管源性病变,占所有眼眶肿瘤的41%,其中海绵状血管瘤34例。良性肿瘤占76%,恶性肿瘤为24%。良性肿瘤中,排在首位的是脉管源性病变,占所有良性肿瘤的53.95%,其次为神经源性病变(11.84%)和囊性病变(10.53%)。恶性肿瘤中排首位的为淋巴瘤,占所有恶性肿瘤的37.5%,占所有眼眶肿瘤的9%。儿童患者眼眶肿瘤中血管瘤(35.71%)和囊性病变(21.43%)比例较高,老年患者恶性病变中排首位的是淋巴瘤,占所有老年患者肿瘤的13.33%。良性肿瘤中眼球突出37例,恶性肿瘤为18例,两者差异有统计学意义(P<0.05)。良性肿瘤中骨质破坏18例,恶性肿瘤为11例,两者差异有统计学意义(P<0.05);良性肿瘤中眼外肌肿胀有16例,恶性肿瘤有12例,两者有统计学意义。
  结论:眼眶肿瘤中最常见的为血管源性肿瘤,其中海绵状血管瘤排首位。儿童患者中血管瘤和囊性病变较常见,中青年患者为血管瘤,老年患者中淋巴瘤排首位。良、恶性肿瘤的比例约为3:1。恶性肿瘤的突眼度较良性肿瘤高;74例良性肿瘤和23例恶性肿瘤的CT影像学特征进行对比,发现恶性肿瘤的骨质破坏比例较良性肿瘤高,且更易压迫或侵犯眼外肌。而视神经增粗、钙化、瘤内囊变等CT影像学特征在良、恶性肿瘤中无明显统计学差异。眼眶肿瘤的CT和MRI影像学特征在疾病的诊断和术前定位方面应用价值高,其中,PET-CT作为新型检查方法,在恶性肿瘤的鉴别、疾病复发、转移和评价疗效等方面有独特优势。
[博士论文] 张明雪
临床医学 天津医科大学 2016(学位年度)
摘要:目的:泪腺腺样囊性癌(lacrimal adenoid cystic carcinoma)是泪腺最常见的恶性上皮性肿瘤,其发生率仅次于泪腺多形性腺瘤。泪腺腺样囊性癌有高度恶性,早期难发现,易复发,嗜神经侵袭,易远处转移的特点,这些特点和复杂的眼眶解剖学结构导致癌症早期切除和完全切除是很困难的。这也是泪腺腺样囊性癌预后差的主要原因。大量研究证实 miRNAs调控多种癌症的发生、发展、侵袭和转移。miRNAs对泪腺腺样囊性癌的恶性生物学行为的影响及其具体机制尚不明确。miRNAs是一类大小约为22nt的非编码小RNA,其可在转录后水平调控相应基因的表达。miRNAs可通过调控多种基因的表达,既包括癌基因也包括抑癌基因,进而影响腺样囊性癌细胞的生物学功能,包括细胞活性,增殖,迁移和侵袭能力等。本课题着重研究 miRNAs对泪腺腺样囊性癌生物学行为的影响及其具体机制,为腺样囊性癌的治疗提出可能的新靶点。
  方法:首先通过基因芯片技术和qRT-PCR发现在泪腺腺样囊性癌组织中,相较于正常组织,存在差异表达的miRNAs。在这些miRNAs中选择miR-24-3p作为研究对象;首先我们构建了 miR-24-3p的过表达质粒,合成了封闭质粒ASO-miR-24-3p,检测 miR-24-3p对腺样囊性癌细胞生物学行为的影响,包括MTT实验检测 miR-24-3p对腺样囊性癌细胞活性的影响,克隆形成实验检测miR-24-3p对体外增殖的影响,以及 Transwell迁移和侵袭实验检测 miR-24-3p对癌细胞迁移、侵袭的影响。通过FACS和western blot实验验证miR-24-3p对腺样囊性癌细胞凋亡和EMT过程的影响。通过生物学软件预测相应靶基因,并通过以上实验方法研究靶基因对腺样囊性癌细胞的影响。接下来通过挽救实验证实miR-24-3p通过直接作用于靶基因来调控腺样囊性癌的生物学行为。靶基因被确定参与p53/p21信号通路,证实了miR-24-3p可通过影响靶基因的表达来调控p53/p21信号通路。
  结果:通过基因芯片技术和实时定量PCR发现在泪腺腺样囊性癌中,miR-24-3p在癌组织中的表达明显低于癌旁正常组织,且在高转移细胞株ACC-M中的表达明显低于低转移细胞株 ACC-2。对腺样囊性癌细胞恶性生物学行为的研究中发现,miR-24-3p抑制腺样囊性癌细胞的生长活性,增殖,迁移和侵袭,促进细胞凋亡,抑制上皮间质转化(EMT)过程。通过生物学信息预测相关的靶基因,绿色荧光EGFP报告载体和western blot实验确定PRKCH是miR-24-3p的直接靶基因,miR-24-3p与PRKCH3’UTR端结合后下调其表达;实时定量PCR和western blot实验证明miR-24-3p可以对内源性靶基因PRKCH的表达产生抑制。靶基因PRKCH可促进腺样囊性癌细胞的恶性生物学行为,挽救实验证实靶基因PRKCH可逆转 miR-24-3p对腺样囊性癌的抑制作用。进一步利用实时定量 PCR和western blot实验证实miR-24-3p通过调控靶基因的表达参与p53/p21信号通路。
  结论:miR-24-3p抑制腺样囊性癌细胞的细胞活性、增殖、迁移、侵袭等恶性生物学行为,起着抑癌基因的作用。该抑癌作用至少部分是通过靶定基因PRKCH,下调基因PRKCH的表达来实现的。实验进一步证实PRKCH可负性调控p53/p21信号通路,而miR-24-3p通过靶基因PRKCH参与p53/p21信号通路的调控。
[硕士论文] 解梦
眼科学 遵义医学院 2016(学位年度)
摘要:目的:测定卡铂经眶周和静脉注射后家兔玻璃体与血浆中的药物浓度和电生理,计算相关药代动力学参数,探索玻璃体内卡铂的AUC与眶周给药剂量的关系及其安全性。
  方法:本研究共用家兔16只,随机分为4组(POI5,POI10,POI20,IV组),每组4只。每组家兔分别右眼眶周注射卡铂5mg、10mg、20mg,静脉注射卡铂18.7mg/kg。给药后1h、3h、6h、24h、48h、168h、336h分别取外周血和玻璃体标本。原子吸收分光光度法测定玻璃体和血浆中的铂浓度。给药前后分别行闪光视网膜电图和闪光视诱发电位。处死家兔后取视网膜组织行光镜检查。应用梯形法计算铂浓度-时间曲线下面积,采用方差分析比较玻璃体和血浆的铂浓度及药代动力学参数,采用 Pearson相关性检验分析玻璃体内卡铂AUC与眶周注射剂量之间的相关性,采用配对t检验比较给药前后视网膜功能的各项参数。
  结果:
  1、卡铂经眶周和静脉给药后3h在玻璃体腔中达峰浓度(Cmax),分别为POI5组0.39±0.03 mg/L, POI10组0.73±0.02 mg/L, POI20组1.50±0.02 mg/L, IV组0.35±0.05mg/L。各组间玻璃体腔药物Cmax的差异具有统计学意义(P<0.05)。各POI组间的AUC0-336h具有统计学差异(P<0.05):POI20组(38.06±2.68 mg·h/L)最高,其次为POI10组(16.97±1.50 mg·h/L),POI5组最低(8.69±1.20 mg·h/L)。但POI10组(16.97±1.50 mg·h/L)与IV组(15.56±1.72 mg·h/L)差异无统计学意义(P>0.05)。POI5组的AUC0-∞(9.43±1.52 mg·h/L)最低,其次为POI10组(18.35±2.65 mg·h/L),POI20组(38.32±2.69 mg·h/L)最高(P<0.05)。IV组(16.45±1.99 mg·h/L)与POI10组(18.35±2.65 mg·h/L)差异无统计学意义(P>0.05)。
  2、卡铂经眶周和静脉给药后在血浆中的达峰时间(Tmax)均为1小时。各POI组血浆中铂的Cmax远远低于IV组的Cmax(3.88±0.11 mg/L),差异具有统计学意义(P<0.05)。静脉给药组的AUC0-336h(41.90±1.51 mg·h/L)与 AUC0-∞(44.19±1.32 mg·h/L)明显高于各眶周给药组(P<0.05)。
  3、卡铂经静脉给药后在玻璃体腔的渗透率0.37,POI5、POI10和POI20在玻璃体腔的渗透率为分别为1.30、1.50、1.38。IV组的渗透率明显低于各POI组,差异具有统计学意义(P<0.05),而各POI组的渗透率无明显差异(P>0.05)。
  4、璃体内卡铂AUC与眶周注射剂量呈显著正相关,具有统计学意义(r=0.990, P<0.001)。
  5、FERG显示,a、b、OPs波振幅在给药前后差异无统计学意义(P>0.05),FVEP测量结果显示:给药前与给药后相比,N1、P1、P2波峰时值差异无统计学意义(P>0.05)。光镜显示各眶周给药组与静脉给药组,给药后视网膜各层细胞无明显病理改变。
  结论:
  本研究证实,与静脉给药相比,卡铂经眶周给药后在玻璃体内的浓度高,进入血液循环的药量小。眶周注射20mg以内的卡铂,2周内玻璃体内卡铂的AUC与给药剂量呈正相关,且具有较高的安全性。
[硕士论文] 崔艳艳
眼科学 山东大学 2016(学位年度)
摘要:眼内肿瘤分为原发性眼内肿瘤与转移性肿瘤,其中最常见的是位于视网膜和葡萄膜的肿瘤,巩膜及视神经肿瘤较少见。眼内肿瘤是一种严重致盲疾病,恶性肿瘤可危及患者的生命。明确诊断后,选择恰当的治疗措施,对于保留患者视功能、延长生命十分重要。眼内肿瘤发病率较低,若肿瘤较小且位于周边网膜,常无明显的临床症状。累及黄斑区或视盘的肿瘤常可引起患者不可逆性视力损害。特别是恶性肿瘤生长快,易侵及邻近组织,且可通过血液、淋巴系统到达全身各个部位;若侵及大脑神经系统,则对患者的生命造成严重的威胁。因此早期的诊断和有效的治疗对于延长肿瘤患者的生命及提高患者的生存质量极其重要。
  本文将结合4例接受抗血管内皮生长因子(VEGF)玻璃体腔内注射治疗的眼内肿瘤患者进行讨论及综述。4例患者中,2例为脉络膜转移癌,1例为脉络膜骨瘤继发脉络膜新生血管,1例为位于黄斑区的脉络膜血管瘤,患者均因出现视力下降前往眼科就诊。两例脉络膜转移癌患者分别接受玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子1次及2次,其中一例患者眼部病情保持稳定1年余,后一例眼部病情保持稳定或提高3月余,脉络膜骨瘤继发脉络膜新生血管患者接受1次接受玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子后,视力保持稳定约3个月,第4例位于黄斑区的脉络膜血管瘤患者接受1次玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子,至术后5个月最后一次随访,患者视力保持稳定。目前眼内肿瘤治疗方法有多种,包括放射治疗、激光治疗、化学药物治疗、外科手术治疗及抗新生血管治疗。每种治疗方法均有其优缺点和相对适应症,本文将针对抗新生血管药物玻璃体腔内注射治疗眼内肿瘤进行讨论及经验交流。血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor,VEGF)被认为是一种促进病理性或生理性血管生成的重要因子。VEGF不仅可以促进肿瘤血管的生成、改变血管的通透性,还可以调节与肿瘤发生有关的重要信号通路、包括肿瘤干细胞的功能及肿瘤细胞的起源。目前用于玻璃体腔内注射的抗新生血管药物主要有贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普及康柏西普,各种药物均有其优缺点。本文同时对各种药物抗新生血管治疗的机理进行了详细阐述。
[硕士论文] 刘白雪
眼科学 郑州大学 2016(学位年度)
摘要:背景与目的:
  放射性粒子植入又称“放射性核素组织间永久植入治疗技术”,是(将一个辐射性核素放在金属钛壳内)通过器械放入肿瘤组织内,让粒子释放射线杀伤肿瘤细胞,达到治疗目的手段。主要依靠立体定向系统或影像导航将放射性粒子精确植入瘤体内,通过放射源发出连续不断、短距离的放射线,使肿瘤组织承受最大剂量的射线,而周边的正常组织不损伤或仅有微小的毁伤,从而达到治疗的目的。
  放射性粒子组织间种植治疗疾病可以追溯一个世纪之久,随着新型放射性粒子源的发现和辅助技术的进步,粒子植入的适应症和使用在急剧的增多,已经成为人类治疗疾病(肿瘤)的主要手段之一。目前125I粒子永久性植入治疗肺癌、前列腺癌及口腔颌面部肿瘤的应用比较成熟,眼部肿瘤的应用仅见美国近距离放射治疗学会关于脉络膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤的报道,国内也仅有北京同仁葛心等对眼外期视网膜母细胞瘤治疗的报道,而涉及眼球及周边器官并发症观察的报道更为鲜见。本组采用125I粒子永久性植入治疗眼部肿瘤19例,手术前后眼部功能和影像检查等进行观察,评价125Ⅰ放射性粒子组织间植入治疗眼部疾病的可行性、安全性及疗效。
  1、材料与方法:
  1.1临床资料
  收集我院2008年07月至2016年1月,我院眼科眼眶病组有完整随访记录的125Ⅰ粒子植入治疗眼部肿瘤共19例。男7例、女12例;年龄2月~59岁,平均(25.47±4.87)岁。眶中后部肿瘤8例,视网膜母细胞瘤眼球摘除术后4例(视神经增粗1例,视神经断端瘤细胞浸润2例,瘤细胞突破筛板伴视神经增粗1例),双眼视网膜母细胞瘤3例(另眼已摘除),横纹肌肉瘤术后1例(病变范围广,眶尖残留)。泪腺区肿瘤术后8例,包括多形性腺瘤术后复查CT发现局部组织增厚2例,腺样囊性癌摘除术后6例。眼眶前中部受累病变3例:指突状树突肉瘤术后(病变无边界,不能完全切除)1例;基底细胞癌(范围大,涉及眶中部及眼球壁,不能完全切除)1例,乳腺癌眼部转移1例(内上方局部病变)。
  本研究方案经过郑州大学第一附属医院伦理委员会的审批;并与每位观察对象签署知情同意书。
  1.2粒子植入方法
  术前均行眼眶轴位、冠状位和矢状位CT检查,明确明确肿瘤病变范围,以及与眼球、眼眶或周围组织关系。根据粒子的有效辐射范围,肿瘤大小形态或涉及范围,设计进针部位、穿刺道、穿刺深度及每个穿刺道植入粒子数,并计算需要植入的粒子总数。术中严格按照计划,首次均根据术前设计植入粒子。4例术后随访首次粒子植入不到位或怀疑肿瘤蔓延者,在导航定位下行125Ⅰ粒子补充植入。
  1.3随访观察
  粒子植入后2周,1、3、6、12、18、24、36、72及96个月定期随访,随访项目包括如下。(1)肿瘤病变控制情况:病变缩小或未扩大为有效控制;病灶扩大或周边扩散为未有效控制;病变经淋巴、血管等途径转移,到达其他部位继续生长、或引流区域淋巴结肿大为转移;(2)手术或近期并发症:观察植入术中或术后有无眼眶出血或血肿、有无感染、颅脑损伤及其他穿刺损伤等;(3)晚期或放疗并发症:患者眼部外观、功能、病灶区情况及并发症变化,按放射反应评分标准,来评价疗效及安全性。
  2、结果:
  2.1125Ⅰ放射性粒子植入情况
  本组19例125Ⅰ粒子植入均按术前计划完成。14例1次植入到位,3例行2次植入(横纹肌肉瘤患儿,1月内复查发现眶尖残留,于MRI导航下补种1次;乳腺癌眼部转移患者及腺样囊性癌术后1月内复查发现周边未有效覆盖,补种1次);1例腺样囊性癌患者1年内定期复查,发现周边黏膜可疑增厚,补种2次共行3次植入;1例腺样囊性癌患者要求保留眼球,因眼球阻挡植入难以到位,周边局部蔓延补种3次,共行4次粒子植入。故19例患者总共进行27次粒子植入操作。
  2.2肿瘤控制情况
  本组19例中随访时间最长者为92个月,最短者为6个月。平均随访(26.55±5.46)个月。局部病变控制无复发14例;发现新病灶或病变蔓延、补种粒子病变控制5例;未出现转移病例。
  2.3并发症
  本组19例27次穿刺操作均未出现血肿、感染、眼球或颅内组织损伤等穿刺相关并发症。按粒子植入部位分:(1)眼眶前中部(眼球赤道以前)病变3例:均于植入后1~3个月内出现流泪、痒感、分泌物增多、结膜充血及上皮化,持续至6个月后所有症状均自动消失;睫毛1~3个月内可见脱落、4~6个月缓慢生长、6个月后恢复正常。1例眶内侧粒子植入区1~6个月内偶感刺痛,后逐渐减轻并消失;角膜上皮术后1个月轻度水肿、糜烂,3个月时好转,6个月恢复正常。其中1例乳腺癌眼部转移患者因粒子植入位置表浅,出现皮肤破溃,经抗炎等对症支持治疗后,恢复正常。(2)泪腺区病变共8例:其中5例出现结膜充血、上皮化、睫毛脱落、眶区感觉异常,1~3个月内发展,6个月后逐渐恢复正常。1例术后2周出现角膜水肿浑浊、上皮脱失考虑为倒睫所致;1例未见明显异常;植入后新发干眼1例,6个月后恢复。腺样囊性癌患者中3例上睑下垂、眶区凹陷、眼球固定考虑为大面积切除术后并发症,与局部放疗无关。(3)眶中后部8例:均未出现明显异常。
  结论:
  125Ⅰ放射性粒子组织间永久性植入治疗眼部肿瘤创伤小,疗效确切,并发症少,能最大限度保留视功能及外观,可行性、安全性及疗效是肯定的。
[硕士论文] 邱明
外科学(神经外科) 安徽医科大学 2016(学位年度)
摘要:背景与目的:视网膜母细胞瘤是儿童眼部最为常见的恶性肿瘤,其中眼内晚期视网膜母细胞瘤易发生眼外转移导致患儿死亡,是临床诊疗研究的难点及热点。目前全身化疗及局部定向外放疗均很难取得满意的治疗效果。眼动脉介入化疗通过提高局部化疗药物浓度并降低化疗药物的全身分布,初步取得了较好的治疗效果。但其规范化的治疗方案及远期疗效仍需进一步探索。本文通过回顾性研究探讨眼动脉介入化疗途径、次数、药物与临床疗效的关系及相关并发症等。
  研究方法:选取2009年11月至2015年3月中国人民武装警察部队总医院神经介入中心实施眼动脉灌注化疗的93例眼内晚期RB患儿,收集相关资料,包括患儿年龄、性别、肿瘤IIRC分级、既往诊疗史。对其实施眼动脉介入化疗,并记录眼动脉介入化疗途径、次数、化疗药物及相关并发症。对所有患儿进行预后随访及疗效评估。使用SPSS13.0统计分析系统进行分析。两组独立计量样本间比较采用独立样本t检验,计数资料组间比较采用卡方检验,检验水准α=0.05,当P<0.05差异有统计学意义。
  结果:共纳入93例患儿资料,其中男性50例(53.8%)、女性43例(46.2%);男性平均年龄为26.1月;女性平均年龄为23.3月,所有患儿平均年龄为24.8月。93例患儿112只患眼中,91只患眼保眼成功,21只患眼行眼球摘除,保眼率为81.2%。77只IIRC D级患眼74只成功保眼,保眼率96.1%;35只IIRC E级患眼17只成功保眼,保眼率48.6%。27只具有既往肿瘤诊疗史的患眼接受眼动脉介入化疗后保眼率为70.4%,72只患眼首次诊疗为眼动脉介入化疗,保眼率为84.7%;其中,只接受1次眼动脉介入化疗的患眼保眼率为74.2%,接受2次眼动脉介入化疗的患眼保眼率为83.1%,接受3次及以上眼动脉介入化疗的患眼保眼率为87.5%;83只患眼经颈内动脉-眼动脉化疗途径保眼率为86.7%,22只患眼经颈内动脉-眼动脉联合脑膜中动脉-眼动脉化疗途径的眼保眼率为68.2%,经脑膜中动脉-眼动脉化疗途径的7只患眼保眼率为57.1%;87只接受美法仑单药化疗的患眼保眼率为81.6%,25只接受美法仑联合卡铂化疗的患眼保眼率为80.0%;本组病例2只患眼术中出现眼动脉痉挛,39只患眼术后出现眼睑肿胀,24只患眼出现术后眼睑下垂,1只患眼术后出现眼球外斜,1只患眼术后出现眼球固定,9例患儿术后白细胞减低。
  结论:眼动脉介入治疗治疗眼内晚期RB是安全的、有效的。RB患儿术前的IIRC分级是影响患儿保眼率的重要因素,经颈内动脉-眼动脉化疗效果优于经颈外动脉-脑膜中动脉-眼动脉吻合支化疗,经眼动脉化疗效果优于全身经脉化疗失败后再经眼动脉化疗,多次规律眼动脉化疗疗效优于单次眼动脉化疗,规范化的眼动脉介入化疗方案选择仍需进一步的多中心、前瞻性、随机的对照研究探索。
[硕士论文] 陈剑铭
病理学与病理生理学 兰州大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  分析PTTG和MACC1在视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)的表达及其临床病理学意义。
  方法:
  使用免疫组化方法分别检测PTTG和MACC1在42例RB组织和正常视网膜组织的表达,分析二者在不同临床特征和高危病理特征RB中的表达特征,及与NSE、GFAP表达的相关性。
  结果:
  (1)PTTG在RB组织中表达丰富,阳性率为73.81%;但在正常视网膜上几乎不表达,阳性率仅为16.67%;二者有显著差异(χ2=27.68,P<0.05);
  (2)MACC1在RB组织和正常视网膜中都有表达,在RB组织中表达的阳性率为85.71%、在正常视网膜中表达的阳性率为54.76%,二者在表达程度上有差异(χ2=9.62,P<0.05);
  (3)PTTG在未分化型RB组织中表达阳性率为91.30%,分化型阳性率为52.63%,有显著差异(χ2=6.17,P<0.05);在脉络膜受侵和未受侵RB组织的表达阳性率分别为90.91%、55.00%,有显著差异(χ2=6.99,P<0.05);在视神经受侵和未受侵病例的表达分别为92.31%、43.75%,有显著差异(χ2=9.70,P<0.05);PTTG在不同性别、年龄之间的表达没有显著差异。
  (4)MACC1在未分化型和分化型、脉络膜受侵和未受侵RB组织的表达无显著差异(χ2=0.48、χ2=2.10,P≥0.05),但在视神经受侵和未受侵病例的表达阳性率分别为100%、62.50%,有显著差异(χ2=8.52,P<0.05);MACC1在不同性别、年龄之间的表达没有显著差异。
  (5)PTTG和MACC1在RB组织内的表达无显著相关性(r=0.221,P≥0.05);但PTTG与NSE、GFAP在RB组织内的表达呈负关性(r=-0.379,r=-0.822,P<0.05),MACC1也与NSE、GFAP的表达呈负相关(r=-0.408,r=-0.344,P<0.05)。
  结论:
  (1)PTTG和MACC1在RB组织中高表达,而在正常视网膜中无表达或低表达,提示PTTG和MACC1可能与RB的发生相关;
  (2)PTTG表达水平与RB分化程度、扩散趋势等病理特征密切相关,MACC1表达也与RB高危转移特征密切相关,提示PTTG和MACC1可能在RB发展过程中有一定作用,能作为RB浸润和转移的预测指标;
  (3)PTTG和MACC1在RB组织的表达相对独立,但与NSE、GFAP等免疫组化预后指标相关,联合运用将有助于提高预测RB病情的准确性。
[硕士论文] 钟一凡
眼科学 中国医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  探讨经结膜切口入路利用指法分离辅助进行眼眶肌锥内海绵状血管瘤摘除的临床疗效。
  对象与方法:
  诊断为单侧眼眶肌锥内的海绵状血管瘤患者47例,其中男18例,女29例;年龄52.8±10.9岁。平均病程为(发现眼球突出或视力下降等异常的时间)47.0±31.5月。术前所有患者行眼眶CT增强及MRI增强检查。根据MRI确定肿瘤位置后行眼眶肌锥内海绵状血管瘤摘除术,术中采用常规结膜切口。术者利用手指触及并确定肿瘤位置后,将小拇指伸入眶内沿肿瘤表面钝性分离,直至肿瘤与周围组织完全分离,再暴露肿瘤,钳夹住肿瘤前端,缓慢取出。若瘤体巨大取出困难时,用针尖划破并挤压瘤体,引流部分血液,待瘤体变小后再将肿瘤完整取出并做病理检查。
  结果:
  术前CT和MRI上测量出的肿瘤直径多在1.5-2.5cm,两组间差异无统计学意义(p=0.62);此外,位于视神经外侧与视神经内侧海绵状血管瘤瘤体直径间亦无差异统计学意义(CT:p=0.924;MRI:p=0.867)。肿瘤与视神经之间准确关系CT的明确率是91.5%,MRI的明确率是100%。
  47例眼眶肌锥内海绵状血管瘤均1次手术摘除,手术时间多在20~30min左右,100%未行外侧开眶。但肿瘤位于视神经外侧及视神经内侧两组手术时间比较,差异有统计学意义p=0.003,摘除位于视神经外侧肿瘤组所用时间较短。摘除的肿瘤病理全部报告为海绵状血管瘤,CT及MRI检查确诊率100%。
  全部患者术后均有暂时性不同程度复视;肿瘤位于视神经外侧与视神经内侧两组间不同时间点复诊时存在复视的病例数间差异有统计学意义,肿瘤位于视神经外侧组比位于视神经内侧组术后复视症状恢复快。
  随访3个月~2年。术后视力改善24例;眼底视乳头色淡5例;所有病例均未出现视力完全丧失、眼球无法转动、眦部皮肤切口畸形、感染等并发症,无明显瘢痕形成,无复发病例发生。
  结论:
  对于眼眶肌锥内海绵状血管瘤,CT和MRI具有良好的诊断价值。在体积判断方面两者间无显著性差异,但在明确肿瘤与视神经的准确关系判断以及指导手术切口选择方面,MRI优于CT;经结膜切口入路联合指法分离眼眶肌锥内海绵状血管瘤进行摘除,降低了外侧开眶率。术后无明显瘢痕形成,容貌改变方面满意度高,值得推荐;肿瘤位于视神经外侧者,所需手术时间短于肿瘤位于视神经内侧者,并且术后恢复相对较快,对于初学者更加适宜。
[硕士论文] 常晓雯
儿科学 安徽医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  探讨抗原负载的树突状(Ag-DC)细胞与细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞共培养(Ag-DC-CIK)细胞联合常规治疗方案对晚期视网膜母细胞瘤(RB)的近期疗效及安全性。
  方法:
  总结武警总医院2011年1月至2014年1月确诊为晚期RB的26例患儿资料,其中13例采用Ag-DC-CIK细胞回输联合常规治疗方案治疗(联合治疗组);另外13例病人仅采用常规治疗方案治疗(常规治疗组)。常规治疗组采用化疗联合手术治疗,联合治疗组在常规治疗基础上加用Ag-DC-CIK细胞治疗。经医院伦理委员会批准,患儿家属签署知情同意书后,于化疗前1天抽取联合治疗组患儿自体外周血10-35ml,体外扩增培养13-15天,经质检合格后,将Ag-DC-CIK细胞隔天1次,分2次回输给患儿。对比分析两组患儿资料,观察 Ag-DC-CIK细胞治疗前后患儿近期疗效、免疫功能、生活质量及不良反应的变化,并观察细胞治疗的安全性。
  结果:
  联合治疗组患儿共接受67疗程134次Ag-DC-CIK细胞治疗。其中最少的2个疗程,最多的10个疗程。回输细胞数5-60×109/L,平均回输细胞数27.30×109/L。回输时间4-8.5小时,平均回输时间5.83小时。全部病例随访至2014年12月,联合治疗组随访时间4-35月,平均随访时间23.31月;常规治疗组随访时间10-39月,平均随访时间23.54月,无失访病例,联合治疗组3例在随访过程中死亡,4例因经济原因,家属放弃治疗后死亡,其余6例随访均存活。常规治疗组中3例在随访过程中死亡,5例因家属放弃治疗后死亡,其余5例随访均存活。随访结束时,联合治疗组2例D期患儿均获保眼机会,初诊时无手术机会的4例眼外期、远处转移期患儿2例获手术机会;常规治疗组D期2例患儿均未获得保眼机会,初诊时无手术机会的4例眼外期、远处转移期患儿仅1例获手术机会。联合治疗组患儿1年生存率为92.3%;常规治疗组患儿1年生存率为84.6%,两组患儿的1年生存率无统计学差异(p>0.05)。联合治疗组治疗后外周血中细胞免疫指标改善,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3+CD56+T淋巴细胞比例较治疗前明显升高(p值均<0.05);联合治疗组治疗后外周血中CD8+比例较治疗前明显降低(p<0.05);常规治疗组治疗后外周血中CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、CD3+CD56+、CD8+T淋巴细胞比例变化均无统计学差异(p值均>0.05)。联合治疗组治疗后精神反应、活动耐量、食欲、体重均较常规治疗组提高,差异有统计学意义(p均<0.05)。联合治疗组患儿化疗后中性粒细胞、血红蛋白、血小板减少及恶心呕吐情况较常规治疗组明显减轻,且差异有统计学意义(p均<0.05)。在细胞回输过程中,仅1例次出现发热,体温37.8℃,未经特殊处理恢复正常。在细胞回输过程中及回输后,所有患儿生命体征稳定。所有患儿的血生化、肝肾功能及心电图在细胞治疗后与常规治疗组比较差异均无统计学意义(p均>0.05)。
  结论:
  Ag-DC-CIK细胞联合常规治疗方案治疗晚期RB具有较好的安全性,而且为患儿争得保眼及获手术机会,同时能够有效改善患儿的免疫功能,降低化疗不良反应,增强患儿对化疗的耐受能力,改善患儿的生活质量。
[硕士论文] 唐燕
生物化学与分子生物学 大连医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  (1)探讨青蒿琥酯对视网膜母细胞瘤细胞系WERI-RB1和SO-RB50增殖的影响。
  (2)发现可能参与视网膜母细胞瘤细胞对青蒿琥酯应答的分子机制。
  方法:
  (1)利用CCK-8细胞活性检测试剂盒和台盼蓝排斥实验,检测在体外培养条件下,青蒿琥酯对视网膜母细胞瘤细胞活性和增殖的影响;
  (2)采用流式细胞仪,将体外培养的视网膜母细胞瘤细胞WERI-RB1和SO-RB50,分别利用不同浓度的青蒿琥酯干预不同时间,分析细胞周期、凋亡和CD71阳性;
  (3)采用RT-PCR、Western-blot方法,将体外培养的视网膜母细胞瘤细胞WERI-RB1和SO-RB50,分别利用不同浓度的青蒿琥酯干预不同时间,从mRNA及蛋白水平检测基因的变化;
  结果:
  1)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞增殖的影响;
  (1)不同浓度的青蒿琥酯处理WERI-RB1和SO-RB50细胞24h,与0ug/ml组相比,青蒿琥酯的浓度在低于5ug/ml的条件下,对WERI-RB1和SO-RB50细胞的增殖并无影响,P>0.05,差别无统计学意义,当浓度高于25ug/ml时,WERI-RB1和SO-RB50细胞的增殖明显被青蒿琥酯抑制,P<0.05,差别有统计学意义,因此,青蒿琥酯对视网膜母细胞瘤增殖的抑制具有浓度依赖性。
  (2)相同浓度的青蒿琥酯处理WERI-RB1和SO-RB50细胞不同时间(24、48、72h),与0ug/ml组相比,低于5ug/ml的青蒿琥酯处理WERI-RB1和SO-RB50细胞24小时抑制作用不明显,P>0.05,但处理48h和72h,抑制作用增强,(P<0.01)。因此,青蒿琥酯对视网膜母细胞瘤细胞的抑制具有时间依赖性。
  2)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞周期、凋亡和CD71的影响:
  (1)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞周期的影响:与0ug/ml相比,不同浓度(0、5、25ug/ml)的青蒿琥酯处理WERI-RB1和SO-RB50细胞24h,WERI-RB1和SO-RB50细胞周期变化不明显,P>0.05,差别无统计学意义,但随着青蒿琥酯处理时间的延长和浓度的增大,G2/M期的细胞明显增多,G2/M期调控蛋白CDK1、CyclinB和Cdc25蛋白表达同时下凋,并具有浓度依赖性。
  (2)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞凋亡的影响:与0ug/ml相比,不同浓度(5、10、25ug/ml)的青蒿琥酯处理24h,WERI-RB1和SO-RB50细胞凋亡变化不明显,P>0.05,差别无统计学意义,但随着药物浓度的增大和处理时间的延长,早期凋亡的细胞明显增多,同时细胞内MYC和P53基因表达分别降低和升高。
  (3)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞CD71的影响;不同浓度的青蒿琥酯(5、10、25ug/ml)处理WERI-RB1和SO-RB50细胞不同时间,与0ug/ml相比,CD71阳性率均降低,P<0.05,差别有统计学意义。
  3)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞NOTCH信号通路的影响:
  (1)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞NOTCH信号通路的影响;不同浓度的青蒿琥酯(5、10、25ug/ml)处理WERI-RB1和SO-RB50细胞24h,与0ug/ml相比,细胞内NOTCH信号通路等成员的mRNA及蛋白呈低表达,并具有浓度依赖性,P<0.01,差别有统计学意义。
  4)青蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞MAPK信号通路的影响
  (1)蒿琥酯对WERI-RB1和SO-RB50细胞MAPK信号通路的影响;不同浓度的青蒿琥酯(5、10、25ug/ml)处理WERI-RB1和SO-RB50细胞24h,与0ug/ml相比,细胞内MAPK的磷酸化水平变化不显著,P>0.01,差别无统计学意义。
  结论:
  (1)青蒿琥酯抑制视网膜母细胞瘤细胞的生长,且具有浓度依赖和时间依赖性。
  (2)青蒿琥酯使视网膜母细胞瘤细胞停止于G2/M期,且抑制CDK1、Cdc25及CyclinB的表达。
  (3)青蒿琥酯诱发视网膜母细胞瘤细胞发生早期凋亡且抑制MYC和PAX6,促进P53和PTEN基因的表达。
  (4)青蒿琥酯能抑制SO-RB50细胞表面CD71的表达。
  (5)青蒿琥酯同时抑制视网膜母细胞瘤细胞中NOTCH信号通路及其下游基因的表达。
  (6)青蒿琥酯对视网膜母细胞瘤细胞MAPK信号通路影响不显著。
[硕士论文] 李倩
口腔医学 大连医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  探究对涎腺腺样囊性癌(adenoid cysticcarcinoma,ACC)患者术后复发、转移及预后有影响的因素,从而提高ACC患者生存率,降低复发率及转移率,为临床治疗ACC提供更有力的依据。
  方法:
  筛选从2003年3月到2014年8月大连医科大学附属第一医院口腔颌面外科病房收入住院并手术治疗的59例ACC患者且获得0.5~12年随访病历的临床资料,所有病历的临床资料均完整且经病理确诊为ACC。分析并研究其性别、年龄、发病部位及来源、TNM分期、病理分型、神经是否受侵、治疗方式与ACC复发、转移以及预后之间的联系。首先使用单因素分析,把结果中具有明显统计学意义的因素带到多因素logistic回归模型中进行二次统计分析,来探究影响ACC患者局部复发和转移的因素;使用Kaplan-Meier法检测ACC患者实施手术治疗之后1、3、5、10年累积生存率,对那些有可能会影响其生存率的相关因素先进行单因素分析,采用log-rank法检验各个相关因素差异的显著性,最后将具有显著性差异的相关因素放入到Cox比例风险回归模型中,进行多因素分析,探讨与ACC术后患者累积生存率相关的因素。
  结果:
  1.在59例ACC患者中,男女比例为1∶1.5;45~59岁病例最多,占总例数的39.0%;发生在大涎腺的共计46例,腮腺最多为24例,发生在小涎腺的为13例;TNM临床分期,早期(Ⅰ+Ⅱ)31例,晚期(Ⅲ+Ⅳ)28例;病理类型,腺样/管状型共计42例,实性共计17例;治疗方式,实施单纯手术治疗者共计29例,综合治疗者共计30例;神经受侵情况,神经侵犯阳性患者共计25例,神经侵犯阴性患者共计34例。局部复发患者共计35例,约占总例数的59.3%;远处转移患者有24例,约占患者总例数的40.7%,发生单纯肺部转移的为13例,肺与颈淋巴结共同出现转移的患者为2例,肺与骨、颅脑共同发生转移的为1例,肺与肝共同发生转移的为1例,单纯发生脑部转移的为1例,单纯颈淋巴结转移的共计6例;术后死亡者共计16例,约占总例数的27.1%。其中,死于局部复发和侵袭的为3例;死于远处转移的患者为11例,剩余2例患者则因其他原因(非本病)死亡。
  2.复发与转移:单因素分析的结果表明,TNM分期、病理分型、治疗方法为影响ACC患者复发的主要因素;TNM分期、神经侵犯、病理分型为影响ACC患者转移的主要因素。多因素logistic回归分析结果提示,病理类型及治疗方式是影响ACC患者复发的主要因素;而TNM分期及病理分型为ACC患者转移的主要影响因素。
  3.生存率:59例ACC患者术后1、3、5、10年的生存率分别为100.0%、92.5%、88.0%和54.5%。单因素分析结果中具有明显统计学意义的因素包括:神经侵犯情况、TNM分期、病理类型及远处转移,将其带入Cox比例风险回归模型中,最终进入主效应方程的相关因素包括病理类型、神经侵犯及远处转移。
  结论:
  1.正确的选择治疗方式对减小ACC的复发率方面有一定的临床意义。
  2.TNM分期及病理类型在ACC患者远处转移方面具有极为重要的影响。
  3.ACC患者早期治疗累积生存率相对较高,晚期较低。
  4.病理分型、神经侵犯及转移在ACC患者累积生存率方面存在着极其重要的影响。
[硕士论文] 张媛媛
儿科学 安徽医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:探讨青蒿琥酯联合常规方案治疗晚期视网膜母细胞瘤的临床疗效与安全性。
  方法:总结武警总医院儿科自2012年10月01日至2014年01月31日采用青蒿琥酯联合常规方案(青蒿琥酯联合治疗组)治疗晚期视网膜母细胞瘤11例患儿的临床资料,并与同期采用常规方案(对照组)治疗的11例晚期视网膜母细胞瘤患儿进行比较,分析总结青蒿琥酯治疗晚期视网膜母细胞瘤患者后的临床疗效及其安全性。
  结果:①青蒿琥酯联合治疗组中2例眼内D期患儿中有1例成功保留眼球(1/2,50%),2例眼内E期患者中有1例避免了眼球摘除术(1/2,50%),5例眼外期患儿中有2例获得手术机会(2/5,40%),2例远处转移期患儿均没有获得手术机会;对照组中3例眼内D期患儿中有1例避免了眼球摘除术(1/3,33.3%),4例眼内E期患儿中有1例成功保留眼球(1/4,25%),3例眼外期患儿中有1例获得手术机会(1/3,33.3%),1例远处转移期患儿未获得手术机会;②截至2015年02月01日,青蒿琥酯联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为18.2月和21.8月,对照组的中位PFS和中位OS分别为18.4月和21月,两组间比较差异无统计学意义(P均>0.05);③青蒿琥酯联合治疗组的1年生存率为72.7%(8/11),对照组的1年生存率为81.8%(9/11),两组间差异无统计学意义(P>0.05);④青蒿琥酯联合治疗组共行55个周期的青蒿琥酯治疗,所有患儿在给予青蒿琥酯期间均未发生过敏反应,生命体征平稳。两组间不良反应的发生率无统计学差异(P均>0.05)。最常见的不良反应为血液系统、消化系统毒性,其他毒副反应包括肝肾功异常、心肌受损。
  结论:初步研究结果证明青蒿琥酯用于临床治疗晚期视网膜母细胞瘤有一定疗效,安全性良好。
[硕士论文] 包娅利
眼科学 内蒙古医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  维持恶性肿瘤生长的关键因素是肿瘤血管的持续生成,它为肿瘤的供养及远端或全身转移提供通道[1]。因此,实现活体肿瘤血管的显影,不仅将为肿瘤的发生发展机制的深入研究提供影像学证据,同时也将为肿瘤早期诊断、早期治疗及血管介入治疗提供关键的技术辅助。目前,借助显影剂的CT(computed tomography)扫描是实现血管显影最为理想的技术。然而,目前临床使用的碘分子造影剂却存在成像效果差、窗口时间短和肾毒性等问题。
  方法:
  本试验拟采用具有高CT信号强度和良好生物安全性的金纳米颗粒为原料,并通过聚乙二醇包覆和长径比调控两大策略获得新型的高效造影剂。
  结果:
  通过经典方法实现金纳米颗粒的合成,通过晶种生长方法实现金纳米棒的合成及不同长径比的制备;通过巯基化聚乙二醇(SH-polyethylene glycol,SH-PEG)修饰实现长循环金纳米颗粒显影剂的制备;通过CCK-8试验测试各金纳米造影剂的生物毒性;通过小动物CT测试各金纳米造影剂的成像效果。
  结论:
  新型造影剂获得强系统循环能力,长成像窗口时间,并避免因肿瘤血管外渗引起的成像质量下降,从而最终提升肿瘤血管造影效果。
[硕士论文] 杨媚
临床医学 天津医科大学 2015(学位年度)
摘要:研究目的:
  运用DCE-MRI对眼眶肿瘤进行研究,观察病变的整个动态增强过程,对眼眶良、恶性肿瘤及常见眼眶肿瘤的增强曲线和定量参数进行定量分析,从而探讨定量DCE-MRI在眼眶肿瘤临床诊断中的价值。
  研究方法:
  收集经病理证实的眼眶肿瘤116例,所有患者术前行眼眶MRI及DCE-MRI扫描,记录每例眼眶肿瘤的信号特点。利用Siemens3.0 T MR(Syngo)工作站进行图像后处理,获得时间-信号强度曲线(time-intensity curve,TIC),计算定量参数包括容量转运常数(Ktrans)和速率常数(Kep),采用SPSSl9.0进行统计学分析。
  研究结果:
  1、良恶性肿瘤的TIC曲线类型:76例眼眶良性肿瘤中44例为I型曲线,25例为II型曲线,7例为III型曲线;40例眼眶恶性肿瘤中1例为I型曲线,13例为II型曲线,26例为III型曲线。良恶性肿瘤的曲线类型的构成比差异具有显著性(?2=49.404,p=0.000<0.05)。
  2、淋巴瘤与炎性假瘤的TIC曲线类型:14例眼眶淋巴瘤中4例为II型曲线,10例为III型曲线;19例眼眶炎性假瘤中6例为I型曲线,11例为II型曲线,2例为III型曲线。淋巴瘤与炎性假瘤的曲线类型的构成比差异具有显著性(p=0.001<0.05)。
  3、海绵状血管瘤与神经鞘瘤的TIC曲线类型:14例眼眶海绵状血管瘤中12例为I型曲线,2例为II型曲线;8例眼眶神经鞘瘤均为III型曲线。海绵状血管瘤与神经鞘瘤的曲线类型的构成比差异无显著性(p=0.515>0.05)。
  4、腺样囊性癌与多形性腺瘤的TIC曲线类型:12例腺样囊性癌中4例为II型曲线,8例为III型曲线;8例多形性腺瘤中4例为I型曲线,4例为II型曲线。腺样囊性癌与多形性腺瘤的曲线类型的构成比差异具有显著性(p=0.003<0.05)。
  5、良恶性肿瘤的Ktrans值、Kep值:良恶性肿瘤的Ktrans值分别为(0.21859±0.058623)、(0.32000±0.114034),两者差异具有显著性(t=-5.270,p=0.000<0.05)。良恶性肿瘤的Kep值分别为(0.34151±0.094655)、(0.51673±0.151780),两者差异具有显著性(t=-6.652,p=0.000<0.05)。
  6、淋巴瘤与炎性假瘤的Ktrans值、Kep值:淋巴瘤与炎性假瘤的Ktrans值分别为(0.28400±0.125005)、(0.19958±0.063662),两者差异具有显著性(t=2.540,p=0.016<0.05)。淋巴瘤与炎性假瘤的Kep值分别为(0.53186±0.140651)、(0.36921±0.127179),两者差异具有显著性(t=3.472,p=0.002<0.05)。
  7、海绵状血管瘤与神经鞘瘤的Ktrans值、Kep值:海绵状血管瘤与神经鞘瘤的Ktrans值分别为(0.20586±0.013242)、(0.23738±0.034434),两者差异具有显著性(t=-2.486,p=0.037<0.05)。海绵状血管瘤与神经鞘瘤的Kep值分别为(0.26179±0.019443)、(0.35350±0.036812),两者差异具有显著性(t=-7.712,p=0.000<0.05)。8、腺样囊性癌与多形性腺瘤的Ktrans值、Kep值:腺样囊性癌与多形性腺瘤的Ktrans值分别为(0.29233±0.030110)、(0.22862±0.018966),两者差异具有显著性(t=5.299,p=0.000<0.05)。腺样囊性癌与多形性腺瘤的Kep值分别为(0.44317±0.056628)、(0.30700±0.014061),两者差异具有显著性(t=6.611,p=0.000<0.05)。
  结论:
  1、定量DCE-MRI的定量参数Ktrans值、Kep值对眼眶肿瘤具有诊断价值,可考虑作为临床上鉴别眼眶肿瘤的一种量化方法。
  2、定量DCE-MRI的曲线类型可辅助眼眶肿瘤的临床诊断,可考虑作为临床上鉴别眼眶肿瘤的一种方法。
[硕士论文] 吕建美
临床医学 天津医科大学 2015(学位年度)
摘要:目的:
  1.培养来源于人的泪腺腺样囊性癌肿瘤细胞系,为肿瘤干细胞样细胞提取做准备。
  2.分离培养出来源于人的泪腺腺样囊性癌肿瘤干细胞样细胞。
  3.研究人泪腺腺样囊性癌的肿瘤干细胞样细胞并对其干细胞相关特性进行鉴定。
  方法:
  1.实验第一部分:肿瘤干细胞样细胞的分离及其培养。
  常规含血清培养基培养人泪腺腺样囊性癌肿瘤细胞系(Human Lacrimal Adenoid Cystic Carcinoma,LACC)细胞,根据其自身生长规律,选用生长状态最佳的代数,采用无血清悬浮培养法,即胰蛋白酶消化贴壁生长的细胞,制备成单细胞混悬液,以一定细胞密度接种于无血清培养基(serum free medium,SFM)中悬浮培养生长,定期更换培养基,从而收集获得人泪腺腺样囊性癌肿瘤干细胞样细胞LACC-CSCs(CancerStem Cell,CSC),传代或进行下一步鉴定。2.实验第二部分:肿瘤干细胞样细胞相关特性鉴定。
  收集采用无血清悬浮法培养获得的生长稳定的肿瘤干细胞微球体,应用倒置相差显微镜观察人泪腺腺样囊性癌肿瘤细胞及肿瘤干细胞样细胞形态学差异,流式细胞术分别检测两种类型细胞干细胞相关表面分子标志CD133,ABCG2的表达情况,应用Transwell体外侵袭实验检测两种类型细胞不同时间段细胞的侵袭能力差异,应用胎牛血清诱导液及内皮细胞诱导液诱导肿瘤干细胞样细胞分化,检测其定向分化潜能,体外裸鼠移植瘤实验检测两种类型细胞致瘤力差别。
  结果:
  1.LACC细胞接种在含血清培养基中培养,细胞呈贴壁生长,形成铺路石样结构,接种在无血清培养基后,细胞逐渐漂浮并聚集成球生长,随培养时间推移,细胞微球体逐渐增大,折光性较强,细胞间连接紧密,10~12天可形成形态规则的肿瘤微球体,略呈串珠状或葡萄状。通过连续传代培养,可保持良好的克隆成球能力。
  2.经初步鉴定发现肿瘤细胞球体具有干细胞相关特征:
  1)倒置相差显微镜观察普通肿瘤细胞在含胎牛血清培养基中呈现贴壁扁平生长的状态,类似铺路石结构,应用无血清悬浮培养液培养的肿瘤干细胞样细胞呈葡萄球串珠状生长,细胞微球体逐渐增大,形态上完全不同于普通肿瘤细胞。2)流式细胞仪检测示LACC-CSCs表达CD133比率为(35.67±6.86)%,LACC为(0.46±0.48)%,二者比较差异具有统计学意义(t=-8.867,P<0.05);LACC-CSCs表达ABCG2为(39.99±4.54)%,LACC为(6.75±1.34)%,二者比较差异具有统计学意义(t=-9.932,P<0.05)。同普通LACC细胞相比,LACC肿瘤干细胞样细胞表达干细胞相关表面分子标志,与LACC存在明显差异。
  3)Transwell体外侵袭实验示,培养24小时后,LACC-CSCs穿过Matrigel基底膜平均为(32.60±8.79)个/HP,LACC为(10.20±2.77)个/HP,两组比较差异有统计学意义(t=5.433,P<0.05);培养48小时后LACC-CSCs穿过Matrigel基底膜平均为(62.60±4.83)个/HP,LACC为(44±5.34)个/HP,两组比较差异有统计学意义(t=5.779,P<0.05)。LACC肿瘤干细胞样细胞同普通 LACC细胞相比具有更强的组织迁移侵袭能力,可能造成更严重的组织破坏。
  4)应用血清诱导肿瘤干细胞球可见其逐渐贴壁生长,移形为贴壁的多边形肿瘤细胞,同普通肿瘤细胞无异,成铺路石样形态。应用含血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)等的血清培养基低氧诱导,LACC-CSCs呈贴壁生长,细胞形态改变,连续诱导后三维基质胶中可形成血管腔样结构,表达血管内皮标记CD31、CD34。说明LACC-CSCs在特定培养条件下具有定向分化能力。
  5)体外移植瘤实验显示,两种细胞接种后均在观察时间内成瘤,成瘤率100%,相比于普通 LACC细胞,肿瘤干细胞样细胞成瘤时间短,成瘤体积大,具有更强的致瘤力。
  结论:
  1.通过无血清悬浮培养法可获得人泪腺腺样囊性癌肿瘤干细胞样细胞,通过改进培养条件和体系有望富集更多的肿瘤干细胞。
  2.富集到的肿瘤干细胞样细胞表现出类似干细胞的特征,有较强的增殖能力,表达干细胞相关标志,较强的组织侵袭力、致瘤力,具有定向分化的潜能,为后续深入研究肿瘤干细胞及其靶向干细胞的治疗方案提供实验基础。
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