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[博士论文] 姚国
临床医学(儿科学) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)通常被公认为是一个严重危害胎儿的妊娠并发症。GDM是孕期首次发生的糖代谢异常。最近的研究表明,巨大儿在妊娠期糖尿病引起的不良妊娠结局中有一个明显的上升趋势。在巨大儿的围产期,伴随着更多的窒息、产伤、低血糖、死亡等风险。此外,许多研究表明,GDM诱导产生的巨大儿在后期生长发育过程中有患糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化等其他代谢紊乱的风险。研究发现,GDM患者在孕前存在诱导妊娠期糖尿病发生的高危因素,如孕前体重指数、年龄、孕次等,但是这些高危因素与GDM诱导巨大儿发生的关系,目前尚不清楚。因此,通过对巨大儿发生与孕前危险因素的关系进行研究,有助于在孕前对高危因素进行早期预防和控制。
  妊娠期糖尿病存在孕期的高血糖、高血脂及胰岛素抵抗等代谢异常,这些代谢异常状态,可以导致经由胎盘进入胎儿血液循环中的糖脂代谢发生异常,进一步引起胎儿宫内能量代谢过剩,以脂肪形式存在胎儿体内,导致胎儿体重明显增加,以致出现巨大儿。目前研究显示,在孕期,早期检测及早期控制血糖可控制GDM诱导的巨大儿发生。有趣的是,即使将GDM孕期血糖控制在正常血糖范围,巨大儿的发生率仍未明显下降,这提示GDM诱导发生巨大儿,不仅和母体血糖有关,还存在其他更重要的因素。
  GDM孕妇分娩的巨大儿具有围产期高风险及在后期生长发育过程中心脑血管疾病的高发风险等特点。脐血作为胎儿提供血液供应的场所,脐血脂糖代谢在一定程度上严重影响了胎儿发育过程,脐血血脂、血糖代谢异常,是GDM产儿围产期及后期合并症的发病基础。因此研究胎儿宫内的异常代谢状态至关重要,目前由于操作受限,孕期胎儿代谢情况,主要通过产科超声进行评估。羊水指数、脐带血流指标等关键指示性指标,是临床进行胎儿生长发育评估和评价的重要指标。脐血糖脂代谢指标的变化与巨大儿发生的关系的研究,可以为探明巨大儿发生的机制及巨大儿远期并发症的研究提供一个新的切入点。
  除了母体代谢因素外,胎盘组织是连接母体与胎儿宫内环境的桥梁,起到转运营养物质的作用。胎盘组织蛋白表达的高低,直接影响了营养物质的跨胎盘转运。因此对于胎盘组织部位蛋白的研究,可以为GDM诱导巨大儿发生的机制提供一个新的研究平台。研究发现,在妊娠期糖尿病胎盘组织中,介导糖脂代谢信号转导通路的关键蛋白-腺苷酸活化的蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)表达发生了显著地变化。且在以往的研究中提出,AMPK激活后可介导下游糖代谢和脂代谢。但对于AMPK介导的信号通路是否在GDM诱导的巨大儿发生过程中的起到关键信号通路作用目前尚不清楚。
  本实验目的在于探讨GDM诱导产生巨大儿的糖脂代谢相关危险因素,并通过研究胎盘组织部位AMPK介导的糖脂代谢信号转导通路的变化,对GDM诱导巨大儿的高危因素和具体机制进行更进一步研究,可以为减少巨大儿的产生和妊娠糖尿病母亲婴儿相关并发症提供帮助。
  研究方法:
  本研究依据GDM和巨大儿的诊断标准分将孕妇分为GDM组和正常糖耐量组,将新生儿分为GDM巨大儿组(GDMM),GDM正常出生体重儿组(GDMN)和正常糖耐量正常出生体重儿组(CON)。孕妇在孕晚期做超声检查,检测羊水指数、双顶径、股骨长、脐带血流指标等指标来估测胎儿宫内发育情况和新生儿出生体重。在孕妇阴道分娩或剖宫产时收集两组产妇顺产或剖宫产脐动脉血,用湿化学方法测定脐血中血脂指标、血糖指标。同时进行胎盘组织的收集,实验中为了减少RNA和蛋白质的降解,要求在胎儿娩出后立即剪取约1cm3胎盘组织取胎儿面的胎盘组织,用冷水快速冲洗组织,然后放入标记的冷冻管保存在80℃,以进一步提取蛋白质和总RNA。Western blotting检测差异表达的腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信号通路相关蛋白的表达,包括磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated-AMPKα(Thr172),p-AMPKα(Thr172))、AMPKα、乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase,ACC)、磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶(phosphorylated-Acetyl-CoA carboxylase(Ser79),p-ACC(Ser79))、葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter1,GLUT1)在三组胎盘组织之间的差异性表达。胎盘组织ACC、GLUT1和AMPKα的mRNA水平用实时荧光定量PCR检测。
  临床数据和胎盘组织相关蛋白质和mRNA相对表达结果输出和分析用GraphPad Prism5.0分析软件进行定量。计量资料以“均数±标准差”表示,GDM与NGT组两组间的临床数据的比较采用单样本t检验,三组间的胎盘mRNA和蛋白表达比较用单因素方差分析(one-way ANOVA),组间两两比较采用SNK法。变量间相关性分析用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
  研究结果:
  1.孕妇一般特征
  (1)孕期基本特征:在孕中期,空腹血糖(FBG)GDM组水平比NGT组高1.06mmol/l,而血糖在孕晚期无统计学差异(P>0.05)。此外,GDM组与NGT组相比,孕妇的年龄、血压、产次均无统计学差异(P>0.05)。除此之外,GDM组存在糖尿病家族史4例,而NGT组中无糖尿病家族史。其中孕中期血糖与新生儿出生体重(NBW)呈正相关关系(P<0.05),孕晚期空腹血糖与NBW无明显相关性(P>0.05)。
  (2)孕前体重指数(Body mass index,BMI)和孕期增重:在孕期增重和孕前体重指数GDM组均明显高于NGT组(P<0.05)。且相关分析发现,NBW与孕妇孕前体重指数(BMI)和孕妇孕期增重均存在正的相关关系(P<0.05)。
  2.新生儿特点
  GDM组的新生儿出生体重(NBW)显著高于NGT组(P<0.05)。GDM组巨大儿发生率明显高于NGT组。同样,GDM组分娩的新生儿NBL平均值也明显升高(P<0.05);两组新生儿在胎龄、性别比例、胎盘重量、脐带长度等方面差异无统计学意义(P>0.05)。
  3.脐血糖脂代谢
  (1)脐血糖代谢:NGT组和GDM组两组胎儿脐血血糖无统计学差异(p>0.05)。且相关分析发现,脐血血糖与孕妇孕晚期血糖及新生儿出生体重均无明显的线性相关关系(p>0.05)。
  (2)脐血脂质代谢:GDM组较NGT组脐血HDL-C降低11.4%,ApoB/ApoA比值升高16%,两组间比较有显著性差异(P<0.05)。而两组间其他指标TC、TG、LDL-C、LP、ApoA和ApoB比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
  4.胎儿孕晚期超声
  GDM组比NGT组羊水指数(AFI)高2.7,增加29.6%,差异有统计学意义(P<0.05)。其他指标:检查孕周(GA)、胎儿双顶径(BPD)、股骨长(FL)、S/D、RI和PI指标,两组间比较无统计学差异(P>0.05)。且相关分析发现,AFI与母体孕晚期血糖、新生儿出生体重均呈正相关关系(P<0.05)。
  5.胎盘组织蛋白表达
  (1)胎盘组织蛋白表达:GDM诱导的巨大儿胎盘组织中GLUT1和ACC蛋白高表达(P<0.05),而p-AMPKα(Thr172)和p-ACC(Ser79)低表达(P<0.05),AMPKα蛋白表达在三组之间无统计学差异(P>0.05)。且胎盘组织各蛋白与NBW进行相关分析发现,在GDM诱导的巨大儿胎盘组织中,GLUT1、ACC蛋白表达与NBW正相关,p-ACC(Ser79)和p-AMPK(Thr172)与NBW负相关(P<0.05)。但新生儿出生体重与AMPKα无明显相关关系(P>0.05),ACC蛋白表达仅在GDMM组胎盘组织中发现与新生儿出生体重存在正相关关系(P<0.05),而在GDMN组中不存在此关系(P>0.05)。蛋白间相关分析显示:p-AMPK蛋白表达与p-ACC蛋白表达正相关(P<0.05),而与GLUT1蛋白表达无明显相关性(P>0.05)。
  (2)胎盘组织蛋白mRNA表达:GDM诱导的巨大儿胎盘组织GLUT1mRNA高表达,AMPKα和ACC的mRNA低表达(P<0.05)。且相关分析发现,GDM诱导的巨大儿胎盘组织中GLUT1mRNA表达与NBW呈正相关,AMPKα和ACC mRNA与NBW呈负相关(P<0.05)。
  研究结论:
  1.孕前肥胖、超重及孕期增重过高均为GDM诱导巨大儿发生的高危因素。除了孕期血糖外,孕前控制体重,孕期控制增重可以减少巨大儿发生。
  2.胎盘组织GLUT1蛋白表达升高,可增加糖转运过多进入胎儿循环中,引起GDM诱导巨大儿的发生。
  3.胎盘组织中p-ACC蛋白表达降低和ACC蛋白表达升高,可导致脂肪酸含量过量,引起GDM诱导产生巨大儿。
  4.AMPK介导的信号转导通路在GDM诱导产生巨大儿过程中,主要影响脂代谢,而非糖代谢。
  5.妊娠期糖尿病诱导产生的巨大儿在宫内生长发育过程中存在HDL-C,ApoB/ApoA等脂代谢异常,且巨大儿后期生长发育过程中具有发生糖脂代谢异常的高风险。
[硕士论文] 马健
儿科学(新生儿) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  新生儿窒息指的是因为围生期(分娩前、分娩过程、分娩后)的各种原因导致的新生儿娩出后不能进行正常呼吸,引起缺氧并进一步产生全身多系统的损伤,是围产期新生儿不能存活或者遗留严重后遗症的主要原因之一。窒息的根本原因是机体的组织缺氧,窒息的时间越长,缺氧程度越重,造成的机体各系统、器官损害越严重。窒息的新生儿娩出后不能进行有效的呼吸,肺泡张开受阻,影响肺液吸收,不能形成有效的气体交换,引起缺氧。窒息时血氧饱合度降低,氧合差,无氧酵解增加、乳酸堆积,故可致患儿肺内小动脉持续收缩,动脉导管继续开放,血液经动脉导管分流到主动脉,使缺氧加重。Apgar评分是传统意义上国际上认可的评故新生儿窒息最便捷、实用的手段。但Apgar评分可受早产、某些先天畸形、产妇分娩前用药等原因影响,因此Apgar评分在判断新生儿窒息程度及估计预后方面存在一定局限,因此,近年来国内外的许多专家学者提出对生后窒息的新生儿进行动脉血气测定以为临床诊断与处理提供参考依据。临床中存在窒息的新生儿血气分析指标中PH偏低,乳酸值高,碱剩余绝对值增大,随着窒息的加重,缺氧加重,血气分析各项指标异常更加显著。本研究通过回顾性分析本院窒息新生儿的动脉血气分析各项指标,研究窒息新生儿的血气分析中乳酸、PH测定与Apgar评分、新生儿窒息程度的相关性,及对新生儿窒息的诊断、临床处理、预后判断的积极意义。
  方法:
  (一)研究对象
  选取2014年3月到2014年11月入住枣庄市妇幼保健院分娩的单胎足月窒息新生儿60例,均为生后1小时内入院。诊断标准依据《实用新生儿学》(第4版,邵肖梅等主编)。根据1分钟评分分为:重度窒息组11例(0-3分),轻度窒息组49例(4-7分)。另外再选取30例正常新生儿作为对照组进行对比分析(Apgar评分为8-10分)。对照组病例排除有胎儿宫内窘迫病史者。所有病例均排除先天性畸形、感染性疾病、遗传代谢性疾病等。其中包括49例男性新生儿,41例女性新生儿。各组患儿性别、出生体重、生产方式等均没有显著的统计学差异(P>0.05)。
  (二)研究方法
  1.新生儿外周动脉血标本采集及检测手段:所有新生儿均在出生后1小时内用肝素处理过的注射器抽取右手桡动脉血1ml,排气后立即密封,并于5分钟内进行检测。用全自动血气分析仪检测外周血PH、Lac、PaO2、PaCO2值。
  2.Apgar评分:参考《实用新生儿学》(第4版)邵肖梅等主编。新生儿出生后1分钟和5分钟常规进行Apgar评分。当5分钟评分<7分时,每隔5分钟评分1次,评分至20分钟。
  3.新生儿窒息分度:重度窒息:生后1分钟的Apgar评分≤3分,或者生后5分钟的Apgar评分≤5分,两者符合1条;轻度窒息:生后1分钟的Apgar评分>3分,但≤7分,或者虽然1分钟评分>7分,但5分钟Apgar评分≤7分,>3分。
  4.HIE诊断标准:参阅《实用新生儿学》(第4版)邵肖梅等主编。(1)病史:有明确的异常产科病理情况可以引起胎儿的宫内缺氧,有确切的胎儿宫内窘迫的证据;或者合并羊水三度污染,或分娩过程中有确切窒息史;(2)体格检查:出生后很快呈现神经系统异常表现,并症状存在超过24小时。(3)影像学检查支持。
  (三)统计学方法
  使用SPSS17.0统计学软件对所统计数据进行分析。均数士标准差代表资料中的计量数据,选用非参数秩和检验进行各个分类组之间的比较;选择卡方检验对计数资料进行分析,差异具有统计学意义。
  结果:
  1.本研究新生儿中,根据秩和检验结果,重度窒息组、轻度窒息组及对照组比较,pH、PaCO2、Lac之间存在差异,差异有显著统计学意义(P<0.05);重度窒息组、轻度窒息组及对照组相比,PH值降低,Lac升高。PaCO2在重度窒息组、轻度窒息组及对照组之间差异有统计学意义(P<0.05)。
  2.本研究60例窒息新生儿中,合并HIE者5例,其中放弃后死亡2例,死亡均为重度窒息者。
  3.轻度窒息组PH≤7.0者占6例(12.2%),PH大于7.0者43例(87.8%),重度窒息组PH≤7有6例(54.5%),大于7者有5例(45.5%),两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。
[硕士论文] 袁菲菲
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:胎龄小于37周出生的新生儿称为早产儿,呼吸停止时间>20秒,伴有心率减慢<100次/分或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下,称为呼吸暂停。早产儿呼吸暂停是目前新生儿重症监护中面临的主要临床问题之一,若不能妥善治疗将引起一系列非常严重的并发症。甲基黄嘌呤类药物是治疗呼吸暂停最常用的药物,包括枸橼酸咖啡因和氨茶碱两种。国内自2013年引入枸橼酸咖啡因,之前一直沿用氨茶碱,目前还没有足够证据支持枸橼酸咖啡因治疗效果。本文的目的就是以meta分析的方式比较枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效。
  方法:对PubMed、Embase、Cochrane registry of controlled clinical trials、Sinomed、CNKI、WanFang Data以及CQVIP等数据库进行系统检索自数据库建立至2016年3月31日的所有对比枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停临床效果的RCTs研究。文章语言设置为中文与英文。采用改良Jadad量表评价文献质量并提取数据进行meta分析。
  结果:meta分析共纳入26篇相关研究的文章,早产儿呼吸暂停采用枸橼酸咖啡因进行治疗1-3天的有效率明显高于氨茶碱(86.33% vs64.92%,RR=1.33,P<0.00001),采用治疗1-3天呼吸暂停次数进行比较两者并无显著差异(MD=-0.01,P=0.83)。氨茶碱治疗的早产儿呼吸暂停不良反应发生率明显高于枸橼酸咖啡因治疗的患儿(36.75% vs11.30%,RR=0.32,P<0.00001),尤其是心动过速(RR=0.20,P<0.00001)、喂养不耐受(RR=0.34,P<0.00001)、烦躁激惹(RR=0.35,P=0.0001)、高血糖(RR=0.24,P<0.0001)及血压升高(RR=0.16,P=0.03)的发生率明显高于枸橼酸咖啡因治疗组患儿。
  结论:目前研究结果表明,枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效率高且副作用小,因而更适宜用于早产儿呼吸暂停。
[博士论文] 于嘉智
小儿外科学 山东大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  由于B超技术的进步,越来越多的婴幼儿包括早产儿在内的发育性髋关节发育不良在生后6月内被诊断并给予Pavlik吊带治疗,获得了满意的疗效,尤其是生后3月内诊断并给予治疗者,效果更好。然而,文献检索没有发现早产儿髋关节发育不良的诊断及治疗的报道,因此有必要分析一下早产儿DDH的B超观察情况及临床治疗效果。本研究目的按照Graf方法测量早产儿髋关节a角大小,并监测其变化情况,探索早产儿a角成熟规律。同时对于髋关节发育不良者给予Pavlik吊带治疗并分析其治疗效果,并分析Pavlik吊带治疗对发育性髋关节发育不良早产儿运动能力的影响。
  方法:
  对在我院2014年3月至2016年6月住院及门诊就诊的早产儿进行询问病史及查体,将有臀位产、有髋关节发育不良家族史、裹腿者、皮纹不对称、外展受限、Barlow试验及Ortlani试验阳性的早产儿列为观察对象,按照Graf超声法,行髋关节B超检查测量α角。共153例,306髋,其中女99例,男54例,检查时平均周龄36周,α角最小36.7度,最大63.2度,平均53.1度。其中α角小于43度18髋,43度至49度之间58髋,50度至59度之间198髋,60度以上32髋。采用SPSS19.0软件处理数据,以周龄为横坐标,α角度为纵坐标将306髋α角度绘制散点图,观察306髋α角度分布情况,使用直线回归统计方法分析周龄与α角之间的关系。4周后(相当于足月儿)复查B超,再次绘制散点图并再次进行直线回归分析,观察周龄增大与α角大小变化趋势,探讨分析周龄变化与α角大小变化是否呈线性关系。
  由于早产儿各系统发育不完善,髋关节发育不成熟,早产儿髋关节α角分布规律仍然不明确,避免过度治疗,因此将α角小于43度17例18髋即已出现半脱位或脱位者定为DDH组,给予Pavlik吊带治疗。其余136例272髋给予观察4周后(相当于足月)复查,按照Graf方法分型,如发现髋关节发育不良,给予Pavlik吊带治疗。DDH组共有17例18髋,其中女13例,男4例,单侧16例,双侧1例,1分钟Apgar评分6.117±1.536分,5分钟Apgar评分8.059±1.197分,出生时平均周龄34+1周,治疗时平均周龄35+6周。按照Graf方法分型,I型髋关节15髋,均为可复位性,Ⅳ型髋关节3髋,其中2髋为可复性,1髋为难复性。这17例18髋均使用Pavlik吊带治疗,并2周复查一次,复查2次确定复位后改为4周复查一次,α角达到60度后继续治疗4周停止治疗,治疗时间最短14周,最长18周,平均16周。纠正月龄6月时复查X片,随访时间最长29个月,最短6个月,平均18个月。
  由两名经专业培训的医师按照婴儿运动能力测试(TIMP第五版)方法评估DDH组治疗前、治疗后及相同年龄对照组运动能力变化情况并评分,取平均值为其TIMP分值。对照组为20名平均胎龄35+6周早产儿,其中女11例,男9例,出生时平均周龄34+5周,治疗时平均周龄36周,1分钟Apgar评分6.150±1.268分,5分钟Apgar评分8±0.973分。同样由两名经专业培训的医师对20名早产儿在开始时及4月后进行TIMP评分,取平均值为其TIMP分值。t检验分析DDH组与对照组Apgar评分差异,来评估两组间缺氧因素的影响。t检验分析DDH组治疗前、治疗后TIMP评分值差异,并与同龄对照组评分值的进行比较。Pearson相关分析法分析DDH组TIMP分值与1分钟Apgar评分值、5分钟Apgar评分值、吊带治疗周数、出生周龄及α角大小的相关性。
  结果:
  一、α角分布规律:散点图显示35周至36周早产儿306髋α角多位于50度至60度之间,随着胎龄的增加,α角也逐渐增大,直线回归分析发现胎龄与α角呈线性关系,直线回归方程:Y=-91.334+4.008x。观察4周后复查α角并绘制散点图,发现随着胎龄的增加α角也逐渐增大,直线回归分析显示胎龄与α角依然呈线性关系,直线回归方程Y=-73.654+3.264x。
  二、临床结果:306髋中共有45髋给予了吊带治疗,占比14.71%。其中DDH组的18髋吊带治疗2周后复查时均得到复位,经X线随访,有1例难复性Ⅳ型髋关节发育不良出现股骨头骨化中心延迟出现,没有出现股骨头坏死,没有发现脱位及半脱位。
  α角位于43度至49度之间的58髋,有3髋因对侧α角小于43度给予吊带治疗,其余50例55髋给予观察4周(相当于足月儿),结果发现有13髋α角未达到50度,根据Graf分型,属于Ⅱc型髋关节,均给予Pavlik吊带治疗,其余病例继续观察,定期4周复查一次彩超,有10髋α角未达到60度,根据Graf分型,属于Ⅱa(-)型髋关节,均给予Pavlik吊带治疗。本组58髋在共有23髋给予了吊带治疗,占比39.6%,经B超及X线随访20髋获得满意效果,3髋失访。
  α角位于50度至59度的198髋,10髋因对侧α角均小于43度给予吊带治疗,9髋对侧α角位于43度至49度经随访4周未达到50度给予吊带治疗,其余179髋有4髋(占比2.1%)在纠正胎龄3月时α角未达到60度,均给予Pavlik吊带,1例恢复满意。2例治疗后失访,1例因心脏手术中断治疗后失访。
  三、Pavlik吊带治疗对早产儿运动能力的影响:DDH组Pavlik吊带治疗后运动能力较前下降较明显,通过婴儿运动能力测试评分发现,DDH组治疗之前TIMP分值为71.059±9.371分,吊带治疗之后TIMP分值为62.764±11.840分,较治疗之前明显降低,将两组间的差异行t检验分析,t=12.307,p<0.01,差异有统计学意义。对照组初始TIMP分值74.125±8.705分,4月后TIMP分值84.150±7.569,较前有所增长,t检验分析,t=8.369,p<0.01,差异有统计学意义。t检验分别分析两组1分钟Apgar评分及5分钟Apgar评分,差异无统计学意义,说明两组早产儿围生期缺氧处于同等水平。t检验分析DDH组治疗前TIMP分值与对照组初始TIMP分值,t=1.053,p>0.05,无统计学意义,提示两组早产儿运动能力处于同一水平,而DDH组经吊带治疗后TIMP评分明显下降,与对照组4月后TIMP评分比较,t=6.644,p<0.01,差异有统计学意义。t检验分析显示DDH组经吊带治疗后TIMP分值均低于治疗前及同龄对照组,提示DDH组经吊带治疗后运动能力是明显降低的。Pearson相关分析发现DDH组治疗后TIMP分值降低的数值与出生周龄、治疗时周龄、治疗周数、1分钟Apgar评分、5分钟Apgar评分及α角的相关系数p分别为0.696、0.174、0.230、0.829、0.701、0.083,说明DDH组治疗后TIMP分值与1分钟Apgar评分极强相关,与出生周龄及5分钟Apgar评分强相关,与治疗周数弱相关,与治疗时周龄及α角无相关。根据t检验分析结果和Pearson相关性分析结果,得出结论:14至18周的Pavlik吊带治疗均能导致DDH组早产儿运动能力下降,下降程度与1分钟Apgar评分极强相关,与早产时间及Apgar评分强相关,与α角(小于43度)大小不相关。
  结论:
  一、35周至36周有高危因素的早产儿髋关节发育不成熟,α角多位于50度至60度之间,随着周龄增大,α角逐渐增大,趋势呈线性,且多能达到正常范围。
  二、有高危因素的早产儿DDH发病率为14.71%,明显高于正常足月儿,建议尽早完成髋关节超声检查。对于α角位于50度至59度之间的早产儿有2.1%髋关节出现发育不良,建议避免绑腿,定期随访至发育正常,如果出现髋关节发育不良应给予Pavlik吊带治疗,能取得满意疗效。对于α角位于43度至49度之间者观察12周后有39.6%髋关节出现发育不良,应尽早给予Pavlik吊带治疗,尤其是46度以下者好转可能小,建议发现后即给予吊带治疗,能取得满意疗效。对于α角小于43度者,建议发现后即给予Pavlik吊带治疗,能取得满意疗效。
  三、早产儿DDH给予Pavlik吊带治疗后患儿运动能力较前下降,早产时间越早及Apgar评分越低,运动能力下降越明显。建议在不影响Pavlik吊带治疗的情况下,可以在治疗期间给予相应的感官刺激及肢体训练,在提高运动能力的同时,也能减轻Pavlik吊带治疗对早产儿运动能力的影响。治疗结束后应给予一定康复锻炼,经过康复训练多能逐渐改善。
[硕士论文] 黄子琳
临床医学(儿科) 汕头大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探索新生儿肺动脉高压值与血流右向左分流程度和治疗策略的关系,指导临床对新生儿持续性肺动脉高压病人病情的评估及治疗方案的选择。
  方法:
  选取我院(深圳市儿童医院)2015年10月至2017年2月期间入住新生儿科可疑或明确新生儿肺动脉高压的患儿23例以及正常新生儿23例,采用彩色多普勒超声诊断仪,测定三尖瓣反流量、动脉导管两侧流速峰值,动脉导管分流病人的肺动脉及主动脉内径,计算肺体循环血流量比值(Qp/Qs),Qp/Qs波动于1.0-1.5为右向左分流量少组(简称为分流量少组)及Qp/Qs波动于0.6-0.9为右向左分流量多组(简称为分流量多组)。通过t检验、非参数检验、卡方检验等统计学方法统计,比较分流量多组及分流量少组右向左分流的肺动脉压力值、血氧饱和度及治疗策略选择。
  结果:
  1.分流量少组肺动脉压力值45.08±6.36mmHg、经皮血氧饱和度73.58±6.79%,分流量多组肺动脉压力值56.27±12.80mmHg、经皮血氧饱和度64.45±9.83%,两组肺动脉压力值比较P<0.05,两组经皮血氧饱和度比较P<0.05,均具有统计学差异,即分流量多组肺动脉压力值高于分流量少组肺动脉压力值;分流量多组血氧饱和度低于分流量少组血氧饱和度。
  2.分流量少组及分流量多组中单纯NO吸入组的肺动脉压力值比较P>0.05,无统计学差异,即分流量少组及分流量多组中单纯NO吸入组的肺动脉压力值无差别;分流量多组中单纯NO吸入组及NO吸入联合扩管组的肺动脉压力值比较P<0.05,具有统计学差异,即分流量多组中NO吸入联合扩管治疗的肺动脉压力值高于单纯NO吸入组;分流量少组中单纯NO吸入组及分流量多组中NO吸入联合扩管组的肺动脉压力值比较P<0.05,具有统计学差异,即分流量多组中NO吸入联合扩管的肺动脉压力值高于分流量少组中单纯NO吸入组。
  结论:
  1.当肺动脉压力值为56.27±12.80mmHg时,右向左分流量大于50%。
  2.分流量少患儿,多予单纯NO吸入治疗即可,分流量大患儿,肺动脉压力值59.50±7.56mmHg时,考虑NO吸入联合扩管治疗更有效。
[硕士论文] Monica(莫妮卡)
临床医学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:尽管随着新生儿重症监护技术的成熟、肺表面活性物质的使用及机械通气技术的发展,新生儿呼吸窘迫综合征(Neonatal Respiratory distress syndrome,NRDS)的病死率有所下降,但其仍是新生儿重症监护病房中最常见的呼吸系统疾病,多见于早产儿,且胎龄越小发病率越高。近年来有研究指出足月或近足月儿RDS的发病率明显升高,认为可能与择期剖宫产率增加有关。而足月或近足月儿RDS的危险因素、临床表现、治疗、并发症与预后早产儿存在明显差异。因此,有必要对其进行进一步研究,以指导临床预防及治疗。
  目的:
  本研究旨在根据不同胎龄对病例进行比较
  1)通过调查早期早产儿、晚期早产儿和RDS患儿的不同临床特点和发病率,为临床治疗提供新的依据;
  2)了解不同风险因素之间的相关性,呼吸窘迫综合征的临床特征及治疗(RDS)在不同胎龄儿:早期早产儿组(<34周),晚期早产儿组(34~36+6周)和足月组(≥孕37周)送入新生儿监护单位(NICU),为评估疗效和预后提供依据。
  方法:
  1.研究对象和分组:
  收集2011年01月至2014年12月,东南大学附属中大医院新生儿科住院诊断NRDS患儿共524例,按胎龄分为三组,分别为早期早产儿(<34周,228例),晚期早产儿组(34周~36+6周,162例)和足月的婴儿组(≥37周,134例),对其进行回顾性病例分析研究。
  2.方法:
  对所有524例NRDS患儿进行以下方面分析:
  (1)发病率:每年在NICU所有住院患儿中诊断RDS的比例以及不同胎龄发生RDS的构成比;
  (2)一般情况:包括性别、Apgar评分(生后1min,5min),出生体重、孕产妇年龄、产前糖皮质激素使用情况以及住院时间;
  (3)危险因素:择期剖宫产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、胎膜早破、胎盘、羊水异常、双胎、妊娠期疾病;
  (4)治疗:CPAP、有创机械通气(常频/高频通气)的应用和重复剂量肺表面活性物质使用;
  (5)并发症:肺炎、败血症、气胸、ICH、HIE、ROP、BPD、先天性心脏病CHD、黄疸、贫血、甲状腺功能减退等。
  (6)预后:包括治疗结局,好转或治愈,放弃和死亡率。
  3.统计学方法:
  应用SPSS20.0软件进行统计学数据分析,定量资料以均数±标准差((x)±s)表示。采用单因素方差分析方法进行组间比较。定性资料以率(%)表示,采用卡方检验。P<0.05为具有统计学意义。
  结果:
  RDS多见于早产儿。近四年内(2011-2014),每年RDS患儿占总住院患儿的比例分别为13.1%、15.5%、8.6%and11.6%。早期早产儿的RDS发病率有显著升高。RDS的男性比例高于女性,尤其是在胎龄和体重明显优势的不同组间。早期早产儿的产前糖皮质激素比例和住院时间明显高于其他两组(P<0.05),有统计学意义。在本研究中,通过比较三组RDS新生儿危险因素,发现选择性剖宫产,宫内窘迫,双胞胎或三胞胎,胎膜早破,羊水异常有统计学差异(P<0.05)。剖宫产率在三组均高,特别是足月(78.4%)和晚期早产组(72.2%)。早产儿RDS的危险因素有:出生窒息、胎膜早破、胎盘异常、妊娠期高血压,双胎,而足月新生儿RDS的危险因素主要是择期剖宫产,感染与男性性别。PS在早期早产儿组的应用和重复给药的比例较其他两组高,有显著统计学差异(P<0.05)。足月新生儿组常频机械通气比例明显高于早产儿,但是肺炎、持续肺动脉高压、缺血缺氧性脑病和气胸发生率更高(P<0.05)。早期早产儿组ICH、ROP、败血症、黄疸、贫血及死亡率高于其他两组。三组间肺出血、支气管肺发育不良,动脉导管未闭和放弃治疗率无明显统计学差异。
  结论:
  NRDS主要发生在早产儿。不同胎龄RDS新生儿的高危因素、并发症及治疗反应均存在差异,因此在诊断和治疗的时候需考虑胎龄因素。足月儿RDS常见危险因素为择期剖宫产、感染和男性,故而应严格控制择期剖宫产率,以减少RDS的发生率。
[硕士论文] 施尚威
中西医结合临床 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨新生儿窒息与母亲孕期体质的关系,为针对性调理母亲孕期体质从而为预防新生儿窒息提供新思路。
  对象与方法:
  1.研究对象及分组
  选择2016年2月至2016年12月就诊于南京军区福州总医院儿科新生儿重症监护室的符合纳入标准的100例窒息新生儿及其母亲作为新生儿窒息组(窒息组),另选择同期出生的100例健康新生儿及其母亲作为健康足月儿组(对照组)。
  2.方法
  按照《中医体质分类与判定表》标准,进行横断面抽样调查方法,对纳入研究的母亲怀孕4个月至分娩时身体实际情况进行体质调查。分析新生儿窒息组与健康足月儿组的母亲孕期中医体质差异情况。
  结果:
  1.根据偏颇体质标准分最大值法判定的中医体质分型,新生儿窒息组分别是平和质17例、气虚质6例、阳虚质29例、阴虚质4例、痰湿质11例、湿热质7例、血瘀质2例、气郁质24例、特禀质0例;健康足月儿组分别是平和质53例、气虚质3例、阳虚质7例、阴虚质13例、痰湿质3例、湿热质11例、血瘀质3例、气郁质5例、特禀质2例;
  2.新生儿窒息组偏颇体质类型出现频次,最多为阳虚质29例,其次为气郁质24例;健康足月儿组偏颇体质类型出现频次,最多为阴虚质13例,其次为湿热质11例。
  3.两组间体质构成比有差异(P<0.001),其中新生儿窒息组阳虚质、气郁质比例明显高于健康足月儿组;健康足月儿组平和质比例明显高于新生儿窒息组。
  结论:
  1、新生儿窒息组母亲孕期体质主要以偏颇体质为主,健康足月儿组母亲孕期体质以平和质为主;两组间母亲孕期体质构成比有差异(P<0.001)。
  2、新生儿窒息组母亲孕期偏颇体质以阳虚质、气郁质比较多见。
临床医学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  新生儿管理的最新成果是超低出生体重儿(ELBW)和极低出生体重儿(VLBW)的存活率显著增加。早产儿发生暂时性甲状腺功能障碍的风险很大,尤其是胎龄小于34周的早期早产儿。早产儿比足月儿更易发生暂时性甲状腺功能障碍,主要表现为暂时性低甲状腺素血症(transient hypothyroxinemia of prematurity,THOP)、低T3综合征和高TSH血症。本研究通过回顾性分析早产儿出生后第15-20天和生后第30-40天的TSH、T3、T4、FT3、FT4水平,了解早期早产儿生后的暂时性甲状腺功能障碍发生情况;并对围产期因素及住院期间临床情况进行分析,从而了解早产儿暂时性甲状腺功能障碍的危险因素,为临床提供诊断及治疗依据。
  方法:
  本研究选取2014年一月至2016年七月间在东南大学附属中大医院新生儿监护病房住院的184名胎龄小于34周出生的早产儿为研究对象进行回顾性分析。早产儿首先被分为两组,GA28-<31w为第一组(Group1)和GA≥31-<34w为第二组(Group2)。再分别在出生后第15-20天和生后第30-40天检测TSH、T3、T4、FT3、FT4,根据甲状腺功能将对象分为4组:正常对照组(Group A)、THOP组(Group B)、高TSH血症组(Group C)、和低T3综合征组(Group D);同时提取患儿围产期信息中的危险因素。采用无条件极大似然估计的多因素Logistic回归分析研究甲状腺激功能障碍与不同混杂因素的关系。
  结果:
  1.39例诊断为暂时性甲状腺功能障碍,26例TSH高,15例为低T3综合征,和104婴儿正常。第一组和第二组暂时性低甲状腺素血症的发生率分别为31.4%和18.8%,高TSH血症的发生率分别11.4%和14.8%,低T3综合征的发生率分别5.7%和8.7%。
  2.在第一组,高TSH血症与多巴胺的使用有关(OR2.783,95%CI1.336~182.090);而在第二组THOP与出生后5分钟低Apgar评分相关(≤5)(OR3.399,95%CI1.344~8.593),新生儿呼吸窘迫综合征(OR2.801,95%CI1.172~6.693),窒息(OR3.399,95%CI1.344~8.593)、低蛋白血症(OR4.261,95%CI1.787~10.159)有关。
  3.有一半胎龄<31周的早产儿,在出生后第15-20天检测甲状腺功能正常,生后第30-40天出现高TSH血症,因此,应进行反复的甲状腺功能检查。
  4.本研究并未发现孕妇甲状腺功能异常和其它因素对早产儿甲状腺功能产生影响;并未发现早产儿暂时性甲状腺功能异常与大脑异常有关。
  结论:
  本研究表明,GA<31w婴儿高TSH血症与多巴胺的使用有关;而GA≥31w早产儿THOP与NRDS、出生后5分钟低Apgar评分、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿窒息及低蛋白血症有关。胎龄<31周的早产儿应反复检测甲状腺功能,避免误诊。
[硕士论文] 赵丹丹
中医学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨光疗前后前胸(遮盖及未遮盖)、眉心、肩胛部位经皮胆红素(TcB)值,与同时测定的血清胆红素(TSB)值比较,分析其准确性。运用经皮胆红素水平评价茵栀黄口服液对新生儿(尤其是早产儿)高胆红素血症的疗效及安全性。
  方法:选自2015年9月至2016年7月入住我院新生儿科的新生儿。1.符合入选标准后检查TSB,并在0.5 h内采用JH20-1C型经皮黄疸仪测定前胸、眉心、肩胛部位的TcB(364例,437组数据)。新生儿光疗停止后0h(193例)、12 h-24 h(175例)测定TSB值,并在0.5 h内测定左胸遮盖、右胸、眉心、肩胛部位的TcB。2.将胎龄≥32周且出生体重≥1500g的新生儿高胆红素血症患儿用随机数字法随机分为两组:单纯光疗组(光疗组,67例),仅给予光疗治疗;光疗联合茵栀黄组(联合组,69例),给予光疗及茵栀黄口服液2 ml/(kg.次),每12h一次,连服5天。每12h监测一次胸骨左缘贴片遮盖下的经皮胆红素(TcB)水平。记录两组患儿一般资料、入组第0h、第60 h和入组第120 hTcB水平、入组120 h内总计光疗时间、再光疗率、皮疹及腹泻等不良反应发生率。采用SPSS20.0软件,选用相关分析、方差分析、一致性分析、t检验、卡方检验、重复测量数据的方差分析、积矩相关性分析。
  结果:1.光疗前,不同部位TcB与TSB均有较高的相关性及一致性(均P<0.05),前胸TcB相对最佳、与TSB差值相对最小。光疗停止后0h及12-24 h,TSB与左胸遮盖TcB差值最小(-1.2±2.3 mg/dl、-0.5±1.6 mg/dl),相关性及一致性均最佳。光疗前当TSB≥15 mg/dl时,(TSB-前胸TcB)差值1.5±1.6 mg/dl;当TSB<15 mg/dl时,(TSB-前胸TcB)差值-1.9±1.9 mg/dl,差异有统计学意义(P=0.000)。(TSB-前胸TcB)差值不受性别、胎龄、出生体重、测定时龄及重复测量影响。当前胸或左胸遮盖部位TcB值低于光疗或停光疗TSB阈值大于3.3 mg/dl或2.6 mg/dl时,假阴性率小于2.5%;当前胸或左胸遮盖部位TcB值低于光疗或停光疗TSB阈值大于4.2 mg/dl或3.2 mg/dl时,假阴性率小于1%。2.光疗组和联合组之间入组第60 hTcB水平相似(P>0.05),联合组入组第120 h TcB水平低于光疗组,差异有统计学意义(9.4±1.1 mg/dl对9.8±1.4 mg/dl,P=0.045)。联合组TcB水平下降程度大于光疗组。联合组与光疗组入组120 h内总计光疗时间(70.1±13.0 h对72.0±13.4h)、再光疗率(31.9%对34.3%)、皮疹发生率(10.1%对9.0%)差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组腹泻发生率(21.7%)明显高于光疗组(11.9%),但差异尚无统计学意义(P=0.127)。联合组入组120 h内大便总次数与入组第120 hTcB水平下降值呈显著线性正相关关系(r=0.75,P=0.000)。联合组中早产儿亚组(41例)在入组第60h、第120h TcB水平下降率(14.0±13.1%、24.3±12.7%)均低于足月儿亚组(28例)(26.9±13.4%、35.4±11.7%),差异均有统计学意义(P=0.000、0.000)。早产儿亚组与足月儿亚组入组120 h内总计光疗时间(72.3±14.8 h对66.9±8.9 h)、再光疗率(34.1%对28.6%)、皮疹(9.8%对10.7%)及腹泻发生率(24.4%对17.9%)的差异均无统计学意义(P>0.05)。
  结论:1.光疗前,前胸TcB相对最准确;光疗后,左胸遮盖TcB最准确,能替代TSB用于新生儿黄疸的评估与管理。2.茵栀黄在辅助光疗治疗新生儿高胆红素血症方面有一定疗效,但起效相对较慢,作用相对较弱,仅能作为一种辅助疗法。不良反应主要是大便次数稍有增多。大便次数与疗效呈正相关。茵栀黄口服液可以一样安全有效地用于辅助光疗治疗足月儿及早产儿高胆红素血症,但用于早产儿疗效略低于足月儿。
[硕士论文] 申雅洁
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  观察高胆红素血症(hyperbilirubinemia)脑损伤新生大鼠血清S100B蛋白水平及依达拉奉(edaravone,MCI-186)干预后其浓度的变化。探讨依达拉奉对高胆红素血症脑损伤的作用,为临床上依达拉奉防治胆红素脑病提供一定的实验依据。
  方法:
  将96只7日龄SD(Sprague-Dawley,SD)大鼠随机分为3组:正常对照组、高胆红素血症组、依达拉奉干预组,即A、B、C三组,每组32只大鼠。A、B、C组再依据处死时间点分为4个亚组:24h组、48h组、72h组和96h组,每组8只大鼠。采取腹腔注射的方法给B、C组大鼠按100mg/kg的剂量注入1次胆红素,用同样方法给A组大鼠按同样剂量注入1次生理盐水,造模后C组大鼠立即接受依达拉奉干预,使用同样方法注入2mg/kg/d,连续4天,最后在各不同处死时间点尽快将各组大鼠的血清及脑组织取出。用HE(Hematoxylin and eosin)染色方法观察大鼠脑组织的病理学改变,用Elisa法测血清中S100B蛋白的浓度,然后记录实验结果、计算相关数据并对其进行统计学分析,并得出结论。
  结果:
  (1)造模后,明显的神经行为异常均出现在B、C组大鼠,各不同时间点C组大鼠症状较B组的明显改善,而A组大鼠行为无明显异常。
  (2)造模24h后,B、C组大鼠脑组织出现水平不一的水肿、变性及炎性浸润等,随着时间延长其程度加重。各处死时间点C组大鼠脑组织改变程度较B组的减轻,A组大鼠脑组织结构基本正常。
  (3)B组大鼠血清S100B蛋白的浓度显著高于A、C两组,且和时间呈正相关性,差异存在统计学意义(P<0.05);C组大鼠血清S100B蛋白的浓度显著低于B组,高于A组,差异存在统计学意义(P<0.05);A组大鼠血清S100B蛋白水平较低,各处死时间点组内相比,差异没有统计学意义(P>0.05)。
  结论:
  (1)高胆红素血症时,大鼠血清S100B蛋白水平明显升高,且和时间呈正相关性;经药物干预后,血清S100B蛋白水平明显降低。
  (2)高胆红素血症时,24h后大鼠脑组织出现水肿、变性及炎性浸润等改变,且随着时间延长,其程度有所加重;经依达拉奉干预后,不同时间点大鼠脑组织的水肿、变性及炎性浸润等可被不同程度减轻。
  (3)表明依达拉奉可减轻过量胆红素对中枢神经系统的损伤,起到保护神经元的作用。
[硕士论文] 徐颖
临床医学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:目的:未成熟脑白质损伤(white matter damage,WMD)是早产儿缺氧缺血性脑损伤,对其保护的研究一直是新生儿学科关注热点。该实验通过构建早产儿WMD动物模型,探讨抑制HIF-1α、激活Wnt信号通路对早产儿脑损伤是否有保护作用,为临床干预治疗早产儿脑损伤提供新思路。
  方法:取三日龄(postnatal day3,P3)SD大鼠,随机分为WMD、WMD+PHI、WMD+PHI+Wnt激动剂、WMD+PHI+XAV939组,建立WMD模型,于造模24h后,利用脑室定位仪,根据实验分组分别干预。通过组织免疫荧光的方法,对OPC进行O1单标,OL进行O4单标,分别观察各组新生大鼠术后1d、3d、7d、14d脑组织中OPC及OL的数量改变。利用Western blot技术测定各组新生大鼠术后1d、3d、7d、14d脑组织中HIF-1α蛋白表达情况。通过RT-qPCR技术检测各组新生大鼠术后1d、3d、7d、14d脑组织中HIF-1α及Wnt7a的mRNA水平。应用悬吊实验、旷场实验、避暗实验对各组大鼠于术后28d进行神经运动、认知、记忆能力检测,观察各组大鼠行为学情况。
  结果:WMD组OPC、OL数量最少,而在造模后联合应用PHI(HIF-1α抑制剂)、Wnt激动剂组中OPC、OL数量较其余三组均明显增多。HIF-1α在1d、3d、7d、14d各时间点中,WMD组含量最少,而在联合应用PHI+Wnt激动剂组中含量最高,与免疫荧光中OPC趋势一致。RT-qPCR结果与免疫荧光、Western blot结果一致,HIF-1α与Wnt7a的表达量呈正相关(r=0.765,p<0.05)。行为学实验提示:各组大鼠在肌力运动方面无差别,PHI的应用对大鼠情感认知和记忆能力方面有部分修复保护作用,其中联合应用Wnt激动剂后效果更佳。
  结论:3日龄未成熟大鼠脑白质损伤后通过HIF-1α抑制剂PHI和Wnt激动剂联合应用后,可有效减少由缺氧所致的OPCs损伤及丢失、同时促进OPCs的增殖;当机体缺氧状态改善后,可观察到更多的OPCs参与向构建髓鞘化的OLs的分化;并且远期神经行为学实验显示联合应用后,对实验鼠的情感认知和记忆功能有明显改善,提示其对早产儿脑损伤具有保护作用。
[硕士论文] 曹芳芳
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探讨依达拉奉干预对高胆红素血症新生大鼠血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平的影响。
  方法:
  将72只7日龄SD大鼠随机地分到H、E、C组,H组为高胆红素血症组(n=24)、E组为依达拉奉干预组(n=24)、C组为正常对照组(n=24)。每组又根据处死时间的不同随机分为3个亚组:12h组、24h组、48h组,每亚组8只。采用腹腔注射的方法,给H组、E组新生大鼠按100μg/g的剂量注入胆红素1次建立高胆红素血症动物模型,用同样的方法给C组新生大鼠按100μg/g的剂量注入生理盐水1次,造模后立即给予E组依达拉奉干预,剂量为2mg/kg/次,一日一次。观察各组新生大鼠有无行为异常如有无抽搐、活动减少、对外界刺激的逃避反应减弱等,并于各时间点取血及脑组织。苏木素-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE)观察各组新生大鼠脑组织的病理改变,用酶联免疫法(ELISA法)测定血清中NSE。
  结果:
  1.实验前,H、E、C3组新生大鼠行为均无明显的异常;造模后H组、E组新生SD大鼠出现行为异常,如抽搐、活动减少、对外界刺激的逃避反应减弱等,但E组在行为异常方面较高胆红素血症组轻;C组新生SD大鼠在整个实验中均未出现行为方面的明显异常。
  2.HE染色结果:C组海马区细胞排列整齐,细胞形态结构完整,无明显细胞水肿;H组海马区细胞排列略紊乱,细胞水肿明显,有明显炎性细胞浸润;E组脑组织可见少许神经细胞水肿,但在各时间点上脑组织病理改变均较H组轻。
  3.在各时间点上,H组新生大鼠血清NSE水平较C组高,P<0.05,差异具有统计学意义;
  在各时间点上,E组新生大鼠血清NSE水平较H组低,但仍高于C组,P<0.05,差异有统计学意义。
  结论:
  新生大鼠高胆红素血症时,血清NSE水平增加,给予依达拉奉干预,可以降低血清NSE水平,表明依达拉奉对高胆红素血症脑损伤新生大鼠有神经保护作用。
[硕士论文] 乔宁宁
儿科学 延边大学 2017(学位年度)
摘要:目的:分析新生儿科患儿未愈出院的原因,为降低未愈出院率,有效提高新生儿救治水平,并改善新生儿预后提供依据。
  方法:收集2010年1月~2015年12月经我院新生儿科未愈出院的新生儿668例,分为未参加保险组(273例)和参加保险组(395例),分析不同时间段未愈出院新生儿的临床资料,费用和家庭经济条件等。
  结果:1)新生儿科住院患儿中未愈出院率呈逐年下降趋势(P<0.001),且实施新生儿保险后未愈出院率较前明显降低(P<0.001)。2)比较实施新生儿保险前后,胎龄<37周未愈率由27.44%下降至20.61%(P<0.05),胎龄≥37周由16.59%下降至14.27%(P>0.05%);平均住院费用由1165.83元/天升至1220.25元/天(P<0.05)。3)未愈出院新生儿转归类型中,好转比例由62.64%上升至75.21%,放弃比例由30.40%下降至16.46%,转院比例由6.96%上升至8.10%(P<0.001)。比较实施新生儿保险前后早产儿与足月儿构成比,放弃治疗患儿中以早产儿为主(P>0.05);好转患儿中早产儿比例下降(42.11% vs37.92%,P>0.05);而在转院患儿中早产儿比例明显下降(36.84% vs9.83%,P<0.05)。4)比较实施新生儿保险前后未愈出院新生儿常见疾病,早产儿新生儿呼吸窘迫综合征的发生率明显升高(9.63% vs22.73%, P<0.05)。5)实施新生儿保险后,因先天畸形转院的患儿明显增高(P<0.05)。
  结论:1)新生儿未愈出院率呈逐年下降趋势,新生儿保险能降低未愈出院率。2)因好转未愈出院的新生儿占多数,应加强健康宣教,促进医患沟通,从而降低未愈出院率。3)疾病严重程度、家庭经济条件及新生儿保险影响新生儿治疗。4)新生儿保险有助于早产儿救治,但早产儿的放弃治疗与保险无关,预后问题可能是其主要的原因。5)先天畸形是新生儿转院治疗的主要原因,需加强产前保健,降低出生缺陷的发生。
[博士论文] 韩炳娟
儿科学 山东大学 2017(学位年度)
摘要:第一部分甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(cblC型)患儿的随访研究
  目的:甲基丙二酸血症(MMA)是一种影响异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、胸腺嘧啶和奇数链脂肪酸分解代谢的常染色体隐性遗传病,是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)缺陷或其辅酶腺苷钴胺素缺陷导致的。细胞内钴胺素代谢缺陷分为9个亚型(cblA-G,J和X)。以cblC型最为常见,其编码基因是MMA CHC,定位于1p34.1。MMA的发病率约为1∶48,000到1∶250,000。现在扩展的新生儿疾病筛查已经包括了MMA。随着新生儿疾病筛查的普及,改善患儿的预后成为可能。我院对MMA的新生儿串联质谱筛查开始于2011年5月。本研究的主要目的是通过新生儿疾病筛查评估2011年5月-2014年5月本地甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症的发病率并总结经早期治疗cblC型患儿的临床表现、生化特征、突变分析、治疗方案和随访信息。
  方法:自2011年5月-2014年5月,在我院共有35,291名新生儿(包括包括正常新生儿、高危儿、早产儿或低出生体重儿)接受MMA的筛查。利用串联质谱技术检测干燥血片中的丙酰肉碱(C3)、C3/乙酰肉碱C2和蛋氨酸的水平。超过截断值的,原血片复查一次,如仍超出参考范围的即召回复查,复查后对于显著超出截断值且有明确甲基丙二酸血症提示的,确定为筛查阳性病例,进一步做确诊试验。为明确诊断,可疑病例须经气相色谱-质谱检测尿中的有机酸水平。此外,还要检测总的血浆同型半胱氨酸水平、叶酸、维生素B12以排除营养性甲基丙二酸血症。每一例确诊患儿均进行DNA序列分析,取外周血用酚-氯仿法提取基因组DNA,PCR扩增MMACHC进行基因诊断。确诊后采用四种药物联合治疗,即羟钴胺素(1mg,每周2次,肌注)、左旋肉碱(50-100 mg/kg/d,口服)、甜菜碱(500-1000 mg/d,口服)和亚叶酸钙(10-30 mg/d,口服)。在治疗期间,定期监测患儿的MMA、C3、总血浆同型半胱氨酸、蛋氨酸水平和智力发育水平。对于4岁以内的患儿,采用Gesell儿童发育量表对患儿发育商进行评估。
  结果:
  1、通过新生儿筛查在35,291名新生儿中确诊了9例甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿,发病率约为1∶3920。
  2、9例患儿均表现为C3升高(>5μmol/L)、C3/C2升高(>0.2)及蛋氨酸正常或降低。此外,患儿尿中甲基丙二酸和血浆总半胱氨酸水平也升高。因此,他们最终确诊为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。
  3、9例患儿均为cblC型。为明确是否为cblC型进行MMACHC基因测序,其中,经基因突变分析9名患儿均发现了MMA CHC突变,共检测出7种突变,即:c.609G>A、c.455-457delCCC、 c.394C>T、 c.445_446insA、 c.658_660delAAG、 c.452A>G和IVS1+1G>A。最常见的突变是c.609G>A,其次为c.658660delAAG。2名患儿为同源突变,分别是c.445_446insA/c.445_446insA和c.609G>A/c.609G>A。经Mutationtaster软件生物学信息学分析,这些突变均为致病突变。
  4、明确诊断后其中6名患儿进行肌注维生素B12等治疗,2名患儿未接受治疗,1名患儿出生38天后死于感染引起的代谢性酸中毒。其余患者均存活。
  5、随访生化结果:治疗后5名患儿生化指标明显改善,表现为尿的甲基丙二酸和血浆总同型半胱氨酸水平降低同时伴有蛋氨酸的升高。
  6、临床表现与发育评估:经治疗后虽然生化指标有改善,但患儿的临床表现差异较大。该5名患儿均有发育延迟并表现出各种神经损害,例1临床表现为肌张力降低、喂养困难及轻度发育落后,核磁共振显示胼胝体变薄,9个月大时发育商低于75。例2表现为轻度肌张力降低及轻度智力和语言发育落后,其在2岁5个月时发育商低于75。例3患儿由于个人原因转院,因此无法获知该患儿的治疗方案以及其临床表现及发育商值。例4表现为较差的精细动作技巧、智力低下、语言发育落后及视神经萎缩(右眼失明),核磁共振显示其胼胝体变薄,在2岁3个月时发育商低于75。例5表现为轻度肌张力降低和智力低下,在2岁半时发育商值较低。例6表现为轻度智力低下及中度语言发育落后,在1岁11月时发育商值低于75。例8未接受任何治疗,表现为肌张力降低、昏睡、发育停滞及严重的智力低下,在8个月时发育商值明显低于75。例9也未接受治疗,但此患儿未表现出明显的发育落后,在1岁1个月时其发育商接近正常水平。
  结论:
  1、本研究我们总结了通过新生儿筛查诊断的患儿的临床表现、生化参数、基因突变分析、治疗及随访数据。根据这些数据,本地MMA的发病率约为1∶3920。美国纽约州通过新生儿筛查评估MMA的发病率约为1∶100,000。MMA在意大利的发病率约为1∶115,000,德国约为1∶169,000,北京和上海约为1∶26,000,台湾约为1∶85,000,浙江约为1∶64708。相比较而言,本地cblC型的发病率要明显高于其他地区。
  2、本研究中,9例患儿发现了7种突变,即:c.609G>A、c.455-457delCCC、c.394C>T、c.445_446insA、c.658_660delAAG、c.452A>G和IVS1+1G>A,其中c.455-457delCCC和IVS1+1G>A是新突变,其余的5种突变均已有报道。c.609G>A的突变频率最高(66.75%),其次为c.658_660delAAG(44.4%)。我们的结果和以前类似的研究结果相一致
  3、我们的研究明确了早期接受治疗的患儿神经发育表型,通过早期的治疗和干预改善了患儿的预后,不过长期疗效并不令人满意。虽然此研究的病例过少,但对明确影响cblC型甲基丙二酸血症患儿预后的基因型-表型关系是有一定价值的。
  4、本研究中患者的数量过少还不能完全确定基因型-表型的相关性。为了进一步明确基因型-表型的相关性,应进行大的多中心研究。对于不同突变导致临床差异的进一步研究将有助于了解cblC型疾病的发病机制,而且明确MMA HC突变对蛋白结构和细胞功能的影响也是有必要的。
  关键词:甲基丙二酸血症;cblC型;新生儿筛查; MMACHC;随访
  第二部分四氢生物蝶呤缺乏症患儿的随访研究
  目的:高苯丙氨酸血症是常见的常染色体隐性遗传病,主要是有苯丙氨酸羟化酶或BH4合成或再循环所需的酶缺乏导致。其中,苯丙氨酸羟化酶缺乏最为常见。苯丙氨酸羟化酶缺乏症主要通过限制苯丙氨酸的摄入治疗,早期的饮食限制可有效预防苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的发育落后。引起高苯丙氨酸血症少见的原因是苯丙氨酸羟化酶的辅酶(BH4)的缺乏, BH4缺乏导致神经递质合成的减少,所以BH4缺乏的患者只限制饮食来治疗仍会表现出进行性的神经损害,因此,BH4缺乏患者应尽快从高苯丙氨酸血症患者中鉴别出来。BH4缺乏可通过BH4和神经递质(多巴胺和5羟色胺)的联合使用来进行治疗。很多国家已经开展了高苯丙氨酸血症的新生儿筛查。在中国,1981年上海首先开展了高苯丙氨酸血症的新生儿筛查,1990年开始进行BH4缺乏的筛查。本省自2004年开始进行BH4缺乏症的鉴别诊断,本研究就是以自2004-2012年以来我院进行鉴别诊断和治疗的BH4缺乏患者为研究对象,观察患儿的临床表现,治疗后症状的改善情况,并对确诊患儿进行基因检测、突变分析,定期监测患儿的血苯丙氨酸浓度,神经系统症状,以及智力发育评估,并对长期随访的患儿的病例进行总结,并期望降低BH4患儿的神经系统损害,大大提高BH4患儿的预后,达到保证其健康成长的目的。方法:应用高效液相色普法技术对通过新生儿筛查诊断的396例高苯丙氨酸血症患者检测尿中的新蝶呤和生物蝶呤,并进一步做了BH4负荷试验,部分病人进行了基因检测。采用三种药物联合治疗,即BH4(2-10 mg·kg/d),左旋多巴(5-10 mg/kg/d)和5-羟色胺(3-5mg/kg/d)。定期监测血中苯丙氨酸浓度、体格发育、智力发育水平及临床表现。对于4岁以内的患儿,采用Gesell儿童发育量表对患儿发育商进行检测。对于4岁以上的患儿,采用Wechsler儿童智力发育量表对IQ进行检测。
  结果:
  1、2004年到2012年期间共诊断了40例BH4D患者,都符合PTPS缺乏症。
  2、这些患者诊断时年龄从20天到41个月,PTPS基因突变分析检测出7种突变:P87S、K91R、T106M、D96N、N52S、S21R和L127F。
  3、大多数患者接受了BH4、左旋多巴和5-羟色胺的治疗。19例患者按时随访,其中9例患者(7例早期诊断和2例晚期诊断)发育正常,10例患者(8例早期诊断和2例)表现为发育延迟。
  结论:
  1、通过新生儿筛查出的所有的高苯丙氨酸血症患者都应进行BH4鉴别诊断。早期的诊断和及时的治疗对患儿的预后是有利的。
  2、本研究提示新生儿期如能做到早期筛查、早期鉴别诊断BH4缺乏症,以后BH4缺乏导致的神经发育损害发生率将会逐渐减少。
  3、通过本研究促使政府和大众关注罕见病和孤儿药,促进罕见病患儿医疗保障制度的健全。
  关键词:高苯丙氨酸血症;BH4缺乏;PTPS;治疗;随访
[硕士论文] 付薇
儿科学 南方医科大学 2017(学位年度)
摘要:研究背景:
  本项目组前期研究结果表明,宫内生长受限(Intrauterine growth restriction,IUGR)可对足月儿脑功能发育造成严重不良影响,但是否影响早产儿脑功能发育尚不明确。为此,本研究在国家自然科学基金(项目编号:81471087)的资助下,采用振幅整合脑电图(Amplitude integrated electroencephalogram,aEEG)对宫内生长受限早产儿脑功能进行了观察;并在此基础上研究孕鼠补充牛磺酸对生长受限胎鼠脑组织miRNA表达的影响,为产前补充牛磺酸促进生长受限胎儿脑功能发育提供一定理论依据。
  第一部分 宫内生长受限对早产儿脑功能发育的不良影响
  目的:探讨宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)对早产儿脑功能发育的影响。
  方法:采用NicoletOne脑功能监护仪对2015年1月至2016年2月在陆军区总医院附属八一儿童医院新生儿科住院、胎龄32周~36+6周的早产儿于生后72h内进行监测,每次连续监测4~6h。共收集110例,其中小于胎龄儿(small for gestational,SGA)50例和适于胎龄儿(appropriate for gestational age,AGA)60例,比较2组早产儿脑电波形的连续性、睡眠-觉醒周期(sleep wake cycling,SWC)、爆发间期(interburst interval,IBI)、最低和最高电压等指标的差异。采用卡方检验、t检验和方差分析进行统计学处理。
  结果:早产儿连续性脑电图及睡眠-觉醒周期的出现率均为SGA组小于AGA组,差异有统计学意义(p=0.002);爆发间期SGA组>AGA组(p=0.000),最高电压及最低电压均为SGA组<AGA组(=0.002),差异均有统计学意义(p<0.05)。SGA组低出生体重程度如小于同胎龄第3百分位者、第3~5百分位和第5~10百分位小于胎龄儿之间差异无统计学意义(p>0.05)。SGA组中单纯低血糖组(低血糖患儿的选取标准是:小于2.2mmol/L,且无脑病者)及正常血糖组之间aEEG差异无统计学意义(p>0.05),单纯高胆红素组(高胆红素患儿的选取标准是:血中胆红素值大于171μmol/L、且无脑病者)及正常血胆红素组之间aEEG差异无统计学意义(p>0.05)。
  结论:SGA患儿aEEG连续性及周期性出现率减少,爆发间期相对延长,最高及最低电压降低,一定程度上延迟或抑制了早产儿脑功能发育。
  第二部分 孕鼠补充牛磺酸调节生长受限胎鼠脑组织miRNA表达初步探讨
  目的:观察宫内生长受限胎鼠及产前补充牛磺酸后生长受限胎鼠脑组织内小RNA(miRNA)的差异表达,从基因层面进一步探讨与宫内生长受限脑损伤相关miRNA,以及产前补充牛磺酸对生长受限胎鼠脑组织相关miRNA的表达的影响。
  方法:选取24只健康Sprague-Dawley孕鼠,随机分为3组:对照组,FGR组,牛磺酸组,每组8只孕鼠,依据全程饥饿法制作FGR模型。通过microRNA PCR芯片检测技(包括实时荧光定量PCR法(RT-PCR)在内)筛选出FGR组及牛磺酸组胎鼠脑组织中表达差异的miRNA。
  结果:在FGR组和牛磺酸组中,筛选出多个差异性表达的miRNA。通过牛磺酸组与对照组比较,有18个差异性表达的miRNAs,其中有5个具有显著性的异(p<0.05):mmu-mir-714,miR-135b,let-7b,miR-325,miR-148a*。通过IUGR组与对照组比较,有35个差异性表达的miRNAs,其中12个具有显著性的差异(p<0.05):miR-223,mir-875-3p,mir-299*,miR-450a-5p,mmu-mir-714,miR-135b,mir-491,miR-302b,miR-325,miR-26b,miR-340-3p,miR-208b。通过牛磺酸组与IUGR组比较,有16个差异性表达的miRNAs,其中有3个具有显著性的差异(p<0.05):miR-223,miR-30c,mir-211。根据牛磺酸组、对照组及IUCR组miRNA基因表达水平差异的变化,发现3组中miR-223的表达水平差异比较具有统计学意义的(P<0.05):牛磺酸组>对照组>宫内生长受限组。
  结论:根据上述结果推测mir-875-3p,mir-299*,miR-450a-5p,mmu-mir-714,miR-135b,mir-491,miR-302b,miR-325,miR-26b,miR-340-3p,miR-208b,miR-223可能参与宫内生长受限脑损害的过程。mmu-mir-714,miR-135b,let-7b,miR-325,miR-148a*可能参与牛磺酸改善生长受限胎儿脑损害的过程。产前补充牛磺酸可能在一定程度上促进宫内生长受限胎鼠脑组织中miR-223的表达,而宫内生长受限可能抑制miR-223的表达。
[硕士论文] 唐慧
儿科学(新生儿学) 南方医科大学 2017(学位年度)
摘要:1.研究背景及目的:
  1.1.研究背景:
  无论是发展中国家还是发达国家,早产儿的营养和生长管理仍然是新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)的一个巨大挑哉。脂肪乳提供了全静脉营养(total parentral nutrition,TPN)早产儿25-40%的非蛋白热卡。对于早产儿来说,常规监测其血清甘油三酯及胆固醇浓度波动情况发现,持续静脉输入每天3g/kg的脂肪乳是可以耐受的。但从代谢组学的角度,却鲜有针对当前脂肪乳剂量的耐受性研究报告。有文献表明,早产儿早期应用脂肪乳是安全的,并且能预防其必需脂肪酸的缺乏。尽管各营养指南推荐脂肪乳的起始剂量为每天1g/kg,增加速度为每天0.5-1.0g/kg,直到每天3.0g/kg,但其推荐证据强度仍待进一步提高。目前仍需进一步研究使用哪种类型的脂肪乳(大豆油、橄榄油等)较好,以及最佳脂肪乳的剂量是多少。另外,目前对不同胎龄段早产儿的起始推荐剂量、增加速度均一概而论,没有细化,但实际上,早产儿的基础代谢能力及肝肾功能的成熟度与出生胎龄密切相关,因此其对脂肪乳的代谢能力也可能有所区别。
  1.2.研究目的:
  探讨生后早期不同剂量脂肪乳策略对早产儿的影响,以及通过对比不同胎龄段早产儿(超早产儿、早期早产儿与中晚期早产儿)生后早期体内短、中、长链酰基肉碱浓度的差异及相同胎龄段早产儿对不同剂量脂肪乳的代谢状态,来分析早产儿生后早期对脂肪乳的代谢特点,为临床工作者在早产儿生后早期更好地应用脂肪乳提供实验依据。
  2.研究方法:
  选取我院新生儿重症监护室2014年5-10月住院的98名早产儿,根据脂肪乳剂量的高低,分为低脂肪乳组与高脂肪乳组两个大组。再根据出生胎龄(GA)分为超早产儿组(GA<28周)、早期早产儿组(28周≤GA<32周)和中晚期早产儿组(32周≤GA<37周),每组内再分为低脂肪乳组与高脂肪乳组两个亚组。留取脐血及出生后前三天血干滤纸片及尿标本,用串联质谱法检测血标本短中长链酰基肉碱含量,用气相色谱-质谱联用检测尿标本的有机酸含量,先对高低剂量脂肪乳两组早产儿的酰基肉碱及有机酸含量进行比较分析,再对三个胎龄段的早产儿及其亚组的酰基肉碱含量进行比较分析。
  3.研究结果:
  3.1.对高低剂量脂肪乳两组早产儿的酰基肉碱及有机酸含量比较分析结果:
  ①两组的血短中长链酰基肉碱中,出生时,只有中链的辛酰肉碱有统计学差异(p<0.05);生后第一天及第二天,部分长链酰基肉碱有统计学差异(p<0.05);生后第三天,部分中长链酰基肉碱有统计学差异(p<0.05)。
  ②两组的尿有机酸含量中,生后前三天均没有统计学差异。
  ③两组的生后第一次血清甘油三酯没有统计学差异。
  ④两组住院期间主要并发症发生情况没有统计学差异。
  3.2.对三个胎龄段的早产儿及其亚组的酰基肉碱含量比较分析结果:各胎龄段早产儿的脐血及前三天短中链酰基肉碱浓度无统计学差异,但超早产儿组与早期早产儿组的生后前三天长链酰基肉碱浓度均低于中晚期早产儿组(p<0.05),且长链酰基肉碱浓度改变与胎龄成正相关。超早产儿组中,低脂肪乳组的第二天短中长链酰基肉碱浓度均高于高脂肪乳组(p<0.05)。早期早产儿组与中晚期早产儿组中,亚组的前三天短中长链酰基肉碱浓度均没有统计学差异。
  4.研究主要结论:
  从代谢组学的角度发现,高剂量脂肪乳可能会导致部分中长链酰基肉碱在
  早产儿的体内堆积。超早产儿和早期早产儿生后前三天对长链脂肪酸的代谢能力均低于中晚期早产儿;早期早产儿与中晚期早产儿生后早期可以耐受本研究中的高剂量脂肪乳,但超早产儿生后早期对本研究中的高剂量脂肪乳代谢能力可能不足。
[硕士论文] 赵许
儿科学 西南医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:构建SUMO特异性蛋白酶1(SENP1)RNAi慢病毒载体,建立SENP1稳定低表达的人II型肺泡上皮细胞(HEPApiC)细胞系。探讨人II型肺泡上皮细胞(HEPApiC)高氧暴露后,细胞内SENP1与氧化应激诱导的细胞凋亡之间的关系。
  方法:实验分为两个部分进行:
  第一部分,构建LV3-SENP1-RNAi质粒,制备慢病毒颗粒并感染HEPApiC细胞,通过qRT-PCR及Western blot法检测SENP1在不同细胞分组中的表达情况。
  第二部分,将前期构建的SENP1-RNAi-HEPApiC细胞系作为研究对象,以高氧诱导HPAEpiC细胞损伤模型为基础,按3L/min的速度予以模型组制备好的高纯混合气(含900 ml/L O2和50ml/L CO2),持续10分钟。
  随机分组细胞为6组,即对照组、空载组、实验组、高氧组、高氧空载组、高氧实验组。对照组:HEPApiC细胞中直接加入含10%胎牛血清与1%青链霉素的DMEM高糖培养基,然后置于37℃、5%CO2饱和湿度培养箱中培养。空载组:慢病毒空载体稳定感染HEPApiC细胞中加入相同培养基与对照组同等条件培养。实验组:SENP1-RNAi-HEPApiC稳定细胞系加入相同培养基后与对照组同等条件培养。高氧组:HEPApiC细胞中加入相同培养基后依照高氧模型处理方式处理,即以3L/min的速度通入含900ml/L O2和50ml/L CO2高纯混合气10min,随后与前面三组同等条件培养。高氧空载组:慢病毒空载体稳定感染HEPApiC细胞中加入相同培养基后按照高氧组处理方式处理,随后同等条件培养。高氧实验组:SENP1-RNAi-HEPApiC稳定细胞系加入相同培养基后按照高氧组模型处理,后置于相同条件培养箱中培养。待细胞培养至12h、24h、48h,收集细胞,检测指标:(1)倒置相差显微镜观察各组细胞形态学改变并照相;(2)各组细胞培养24h,流式细胞技术检测细胞凋亡率;(3)各组细胞培养24h,免疫荧光检测SIRT1转位;(4)各组细胞培养24h,Western blot检测SENP1、SIRT1(胞质SIRT1、胞核SIRT1)、P53、AC-P53的表达。
  结果:
  第一部分,成功构建LV3-SENP1-RNAi慢病毒载体质粒,包装得到高滴度病毒颗粒并成功感染HEPApiC细胞。PCR结果显示:实验组中SENP1的2-ΔΔCt为0.026、,对照组SENP1的2-ΔΔCt为0.050,空载组SENP1的2-ΔΔCt为0.057。Western blot结果显示:实验组、对照组、空载组中SENP1蛋白相对表达量分别为0.161±0.015、0.781±0.046、0.811±0.008。与对照组及空载组相比,实验组SENP1在基因及蛋白水平表达均显著降低(P均<0.05)。
  第二部分结果如下:(1)倒置相差显微镜下可见对照组、空载组、实验组三组细胞生长良好,贴壁可,分布均匀,多数细胞呈长梭形,培养液中悬浮细胞少。高氧组细胞生长情况差,细胞间距增大,贴壁不稳,多数细胞形态变圆,漂浮在培养液中。高氧空载组与高氧组情况类似,细胞变形,悬浮细胞多。高氧实验组细胞生长情况较差,与高氧组及高氧空载组相比,发生形态改变的细胞更少,培养液中悬浮细胞更少,但与对照组相比,高氧实验组悬浮细胞数是增加的。(2)流式细胞凋亡结果示:通氧24h后,细胞凋亡率明显增加,六组比较差异具有统计学意义(P<0.05);对照组细胞凋亡率低于高氧组,空载组细胞凋亡率低于高氧空载组;实验组细胞凋亡率低于高氧实验组,三组分别比较,P<0.05,差异均有统计学意义;高氧实验组细胞凋亡率低于高氧组及高氧空载组,但未达到对照组水平,差异有统计学意义(P<0.05);高氧组与高氧空载组相比,P>0.05,差异无统计学意义。(3)免疫荧光结果显示:细胞核呈蓝色荧光,SIRT1蛋白呈红色荧光,融合荧光呈紫色。与对照组、空载组、实验组相比,高氧组、高氧空载组、高氧实验组转位细胞数量明显增加,六组比较差异具有统计学意义(χ2=99.34,P=0.000<0.05);与对照组相比,高氧组转位率明显增加,差异有统计学意义(χ2=45.36,P=0.000<0.05);与高氧组相比,高氧实验组转位率明显降低,但未达到对照组水平,差异具有统计学意义(χ2=30.75, P=0.000<0.05)。(4)与对照组相比,高氧组 SENP1、总 SIRT1、SIRT1(质/核)比值、AC-P53蛋白表达增加,P53蛋白表达降低;与高氧组相比,高氧实验组SENP1、总SIRT1、SIRT1(质/核比值)、AC-P53蛋白表达降低,均未达到对照组水平;与实验组相比,高氧实验组P53蛋白表达水平增高,差异具有统计学意义(P<0.05)。
  结论:成功构建了 SENP1基因沉默的HEPApiC细胞系。SENP1、SIRT1参与了高氧诱导的氧化应激反应,高氧诱导SENP1表达增加,SIRT1转位增加,使细胞核内SIRT1减少,细胞质内SIRT1增加,去乙酰化P53减少,AC-P53增加,细胞凋亡增加;稳定沉默SENP1基因后,SENP1表达降低,SIRT1转位减少,去乙酰化P53增加,AC-P53降低,细胞凋亡减少,从相反方向证明了SENP1在高氧导致HEPApiC细胞损伤中的促进作用。
[博士论文] 唐俊
外科学(神外) 中国人民解放军陆军军医大学;第三军医大学 2017(学位年度)
摘要:本研究使用Ⅶ型胶原酶诱导p7新生大鼠脑出血,模拟临床上新生儿脑出血(GMH)的病理生理特点,并通过影像学、行为学以及细胞生物学表现;针对GMH后脑小胶质细胞的形态转化以及相应生物学特点,以内源性大麻素受体(CB2R)作为干预靶点,探讨CB2R激活调控小胶质细胞表型转换以及与神经细胞相互作用的细胞、分子机制。1,为出血性脑卒中继发神经炎症的调控提供新靶点;2,为GMH及其后遗症的临床救治提供新思路;3,为防治GMH后神经炎症,改善预后提供新手段。
  第一部分 Ⅱ型大麻素受体(CB2R)在新生儿脑出血后米诺环素介导的神经保护效应中的作用及机制研究
  目的:
  该部分研究为阐明米诺环素在新生儿GMH中的神经保护效应及其抗炎机制是否通过激活内源性CB2R实现。
  材料与方法:
  研究采用Ⅶ型胶原酶(0.3U)立体定向微量注射入p7幼鼠右侧生发基质层构建新生儿脑出血模型。通过腹腔注射米诺环素(45mg/kg)及选择性CB2R抑制剂(AM630,1mg/kg)或选择性激动剂(JWH133,1.5mg/kg)及相应安慰剂组干预共198只幼鼠,使用免疫组织化学、免疫印迹技术以及ELISA技术等检测内源性CB2R、小胶质细胞以及相应炎症因子,如IL-6,TGF-β以及TNF-α蛋白含量,使用PCR技术检测相关mRNA水平,使用小动物MRI技术检测各组幼鼠脑皮层厚度及脑室扩张体积。
  结果:
  腹腔注射米诺环素能增加GMH24小时后CB2R表达量,同时减少早期神经炎症因子的释放,减轻幼鼠脑含水量以及活化小胶质细胞数;28天7.0T MRI T2加权像提示米诺环素可显著减轻GMH诱导的脑室体积扩大以及增加幼鼠脑皮层厚度。使用CB2R选择性抑制剂AM630在诱导GMH前1小时腹腔注射可显著逆转米诺环素的神经保护效应。
  结论:
  研究发现米诺环素具有减轻GMH后早期脑水肿,抑制神经炎症等保护效应,当使用CB2R选择性抑制剂时米诺还素的神经保护效应被抑制,证实米诺环素可能是通过上调细胞膜蛋白CB2R的表达发挥神经保护效应,为GMH及其并发症提供新的研究靶点。
  第二部分 外源性激活CB2R改善GMH后继发炎症脑损伤的作用及机制研究
  目的:
  通过体内外研究证实外源性激活CB2R对GMH后小胶质细胞增殖、分化的作用以及MAPK/ERK的磷酸化在该过程中的作用。
  材料与方法:
  在GMH幼鼠模型的基础上,腹腔注射CB2R选择性抑制剂(AM630,1mg/kg)或CB2R选择性激动剂(JWH133,1.5mg/kg)。检测内源性大麻素受体激活后GMH介导的幼鼠脑水肿变化(脑水含量)、神经元凋亡以及小胶质细胞MAPK/ERK信号通路磷酸化情况;离体培养原代小胶质细胞,使用凝血酶(Thrombin,红细胞裂解产物之一)作为至伤物构建离体脑出血单一因素环境,观察小胶质细胞在凝血酶以及JWH133干预后的增殖情况以及MAPK/ERK信号通路磷酸化程度。
  结果:
  腹腔注射CB2R选择性激动剂JWH133与注射米诺环素具有相似的神经保护效应,如减轻GMH诱导的脑水肿以及减轻脑室扩张,减少血肿周围小胶质细胞增殖、分化,同时JWH133能减少血肿周围神经元的凋亡。通过在体与离体实验观察,发现JWH133能抑制MAPK/ERK蛋白磷酸化水平,进而减少活化小胶质细胞增殖、分化。
  结论:
  外源性激活CB2R通过抑制GMH后小胶质细胞MAPK/ERK磷酸化水平,减少激活小胶质增殖、分化,同时减少神经炎症因子的释放并干预继发性脑损伤。该研究进一步阐明CB2R在GMH后的神经保护机制,为CB2R选择性激动剂的临床转化提供理论依据。
  第三部分 CB2R选择性激动剂促进GMH后神经修复的作用及机制研究
  目的:
  该部分拟证实CB2R选择性激动剂(JWH133)是否能在GMH后增加CX3CR1阳性小胶质细胞数量,并上调脑源性神经营养因子(B DNF)释放,促进神经再生。
  材料与方法:
  在CB2R选择性抑制或激活的基础上,幼鼠脑室内立体定向微量注射CX3CR1shRNA(预先构建)。使用Brdu、M1小胶质细胞以及M2小胶质细胞特异性marker-CD68/CD206等检测不同干预后小胶质细胞形态变化。使用7.0T MRI-DTI检测CB2R激活后神经纤维束损伤程度,再使用免疫荧光以及Western Blot技术观察小胶质细胞与神经元前体细胞(Neuronal precursor cells,NPCs)的相互作用以及神经元前体细胞增殖等。
  结果:
  在JWH133治疗GMH幼鼠的基础上,早期脑室内注射CX3CR1 shRNA以下调神经系统CX3CR1表达,发现JWH133能减少M1型(CD68)活化小胶质细胞的增殖,同时增加M2型(CD206)小胶质细胞增殖,进一步发现JWH133通过增加小胶质细胞CX3CR1膜蛋白水平,促进小胶质下拨向M2形态转换,并释放大量神经营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子(IGF)等,促进GMH损伤的神经纤维束修复以及神经元前体细胞增殖、分化。
  结论:
  研究证实CB2R选择性激动剂促进M1小胶质细胞向M2形态转换,释放神经营养因子,促进损伤的神经系统修复。本研究证实CB2R激活是小胶质细胞在病理状态下自我调控机制启动的结果,如果人为加以干预,激活CB2R可达到抑制小胶质细胞激活诱导的神经炎症,同时调控小胶质细胞从细胞毒型向神经保护型转换。该研究为出血性脑卒中后继发炎症损伤提供新的研究思路,为新生儿脑出血及其并发症的临床救治提供新策略。
[硕士论文] 马娟
儿科学 中国人民解放军陆军军医大学;第三军医大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome,MAS)是新生儿常见的呼吸系统疾病,由胎儿吸入混有胎粪的羊水引发化学性炎症和肺泡机械性阻塞引起,以呼吸窘迫、肺损伤和持续肺动脉高压(persistent pulmonaryhypertension,PPHN)为主要临床表现,可导致各个器官及系统受损的综合征,死亡率高。重症MAS患儿常需机械通气等联合治疗(包括体外膜肺、NO吸入和肺表面活性物质以及高振震荡通气等),但重症MAS患儿的临床治疗仍较困难,病死率较高,而氦氧混合气(helium—oxygenmixture,heliox)可能为重症MAS患儿提供新的治疗方法,探讨其应用于临床治疗的潜在价值。
  气管插管机械通气能够迅速改善患儿的氧合状况,是NICU常见的抢救措施之一,然而,由于新生儿小支气管软骨少、呼吸道粘膜稚嫩、异物清除能力差,有创通气为患儿争取宝贵治疗时间的同时也会引起或轻或重的并发症,如气胸、肺出血、呼吸道感染等。
  同步间歇指令通气(SIMV)是一种间歇正压通气(IPPV)与患儿自主呼吸有机结合的间歇按需通气模式,根据患儿自主呼吸要求提供预设通气,具有较少入机对抗产生、有效降低气道压力、减少撤机困难和防止呼吸肌萎缩的优点,已成为MAS治疗的重要手段。近年来研究发现氦氧混合气(Heliox)应用于儿童呼吸系统疾病具有独特的优势。新生儿肺发育不完全、呼吸道狭窄,Heliox低密度的物理特性使氧气更易通过因炎症所致更加狭窄的气道管腔,从而可有效降低呼吸道阻力,增加血氧含量,改善呼吸系统症状。本研究采用同步间歇指令通气支持联合氦氧混合气治疗新生儿胎粪吸入综合征的临床疗效,并且观察heliox对新生儿心肌酶谱和血液炎症因子的影响,初步探索其临床作用机制。
  方法:
  选取2014年3月1日至2015年5月30日在第三军医大学大坪医院NICU住院的MAS新生儿,以随机数字表法分为Heliox组和对照组,全部患儿均给予同步间歇指令通气作为呼吸支持模式;Heliox组吸入Heliox70(He70%,O230%)6h后更换吸入空氧混合气(O230%);对照组吸入空氧混合气。主要观察指标为治疗期间氧合指数(OI)和拔管时间,次要观察指标为机械通气并发症发生率、NICU住院时间、血气分析、炎症反应指标、心肌损伤标志物、生后28d和100d时振幅整合脑电图(aEEG)结果。
  结果:
  Heliox组和对照组分别纳入33和31例。Heliox组OI显著高于对照组,差异有统计学意义(P=0.022),Heliox组拔管时间、机械通气并发症发生率及NICU住院时间均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P分别为0。037,0.013和0.010);两组呼吸支持后2、6、12、24、48h时点血气分析指标(pH、HCO3-1、BE、PaO2、PaCO2)差异均有统计学意义(P均<0.05);Heliox组6h时点炎症反应指标(IL-6、IL-8、TNF-α、CRP)和24h时点心肌损伤标志物(CK、CK-MB)均较0h时点降低,差异均有统计学意义(P均<0.05)。Heliox组生后28d和100d时aEEG检查神经发育重度异常发生率分别为9.1%和3.0%,显著低于对照组的25.8%和9.6%(P<0.05)。
  结论:
  1.Heliox和airox联合同步间歇指令通气治疗胎粪综合征均能改善患儿的低氧血症以及高碳酸血症,对患儿的肺通气和肺换气起到一定的改善作用,有着良好的临床疗效。
  2.同步间歇指令通气联合heliox吸入对患儿治疗具有更大的优势,可明显缩短胎粪吸入综合征患儿的拔管时间以及住院时间,减少患儿肺部损伤。
  3.Heliox组患儿机械通气并发症发生率明显低于airox组,表明采用同步间歇指令通气联合heliox吸入能够减少对患儿肺部损伤的影响。
  4.通过血气分析可知Heliox吸入能够明显提高患儿二氧化碳清除的效率,减轻高碳酸血症。
  5.Heliox组患儿较对照组而言其心肌酶谱低,在缺血再灌注中具有保护心脏的作用。
  6.Heliox组患儿较对照组而言其炎症反应指标((IL-6、IL-8、TNF-α、CRP)低,Heliox治疗可有效减轻肺损害的炎症反应,具备一定的抗炎作用。
  7.实验组和对照组的新生儿在行aEEG检查时发现对照组神经发育重度异常发生率高于实验组,采用同步间歇指令通气联合氦氧混合气能够降低并发症发生,heliox使用过程中患儿耐受良好,生命体征稳定。
  我们认为在SIMV支持下吸入Heliox治疗MAS新生儿较空氧混合气具有良好的疗效,安全性好,值得深入研究。
[硕士论文] 庄根苗
儿科学 山东大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探讨新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)患儿血清中前白蛋白水平(PA)及HIE患儿的新生儿行为神经测定(NBNA)评分的相关性。
  方法:
  选取2015年1月至2015年12月入住济南市中心医院新生儿重症监护室足月新生儿24例,其中男11例,女13例,根据2005年修订的新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准和临床分度将忠儿分为轻度HIE组(n=11)、中度HIE组(n=9)、重度HIE组(n=4)和正常足月新生儿(正常对照组,n=20);各组新生儿分别于出生后第1天、第3天及第10天,均于清晨7时采集空腹股静脉血,应用罗氏Cobas8000全自动生化仪及配套试剂盒,应用免疫透射比浊法检测血清前白蛋白水平并记录数据。依据鲍秀兰制定的新生儿神经行为测定方法,分别于出生后第1天、第3天及第10天对入组新生儿作NBNA评分。
  结果:
  1.各组新生儿在性别、分娩方式、出生体重、胎龄等各个指标差异无统计学意义(P>0.05)。
  2.各组HIE总体血清PA水平均低于正常对照组(P<0.01);出生后第1、3天,血清PA水平重度HIE组<中度HIE组<轻度HIE组<正常对照组(P<0.01);
  3.各HIE组血清PA水平在出生后第3日达到最低,同一患儿出生后第1天的血清PA值均大于第3天,这与PA的半衰期1.9天相符合。
  4.出生后第1、3、10天,NBNA评分重度HIE组<中度HIE组<轻度HIE组<正常对照组(P<0.01);
  5.重度HIE组、中度HIE组和轻度HIE组患儿经积极治疗后,第1天血清PA值和NBNA评分均低于第10天(P<0.01)。
  6.出生后第1天,重度HIE组、中度HIE组和轻度HIE组血清PA与NBNA评分呈正相关性(r=0.554,P<0.01);经积极治疗后,出生后第10天,其血清PA与NBNA评分呈正相关(r=0.344,P<0.01)。
  结论:
  1.HIE患儿的PA值较足月正常新生儿低,且HIE越严重的新生儿,其PA值越低,提示血清PA水平可反映HIE的严重程度;HIE的严重程度影响了HIE新生儿的营养状态;
  2.HIE患儿的NBNA评分结果较足月新生儿低,且HIE越严重的新生儿,其NBNA评分越低,提示NBNA评分可反映HIE的严重程度;
  3.血清PA水平与患儿的NBNA评分呈正线性相关关系,PA值越低,患儿的NBNA评分越低。提示血清PA水平及NBNA评分的相关性,两个指标可共同反映HIE的严重程度。表明血清PA水平及NBNA评分可作为HIE患儿早期诊断及严重程度的指标,以判断患儿预后;
  4.经过积极合理的对症营养支持治疗后,出生后第10天HIE患儿血清PA值及NBNA评分均有所升高。表明血清PA水平及NBNA评分可用于监测患儿恢复情况,指导治疗,对临床有重要意义。
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