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[博士论文] 沈水杰
中医内科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察养肺控瘤方治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效,并通过动物实验进一步探讨该方对晚期非小细胞肺癌的作用机理。
  方法:临床研究将60例诊断为晚期非小细胞肺癌并辨证为气阴两虚的患者随机分为化疗组、联合治疗组,每组各30例。各组均以最佳支持为基础,化疗组给予含铂两药方案全身化疗(培美曲塞+顺铂、多西他赛+顺铂、吉西他滨+顺铂)4周期,每三周一次,后予单药(培美曲塞、多西他赛、吉西他滨)维持2周期,每四周一次。联合治疗组在化疗组基础上给予养肺控瘤方为核心的中药煎剂口服。观察患者临床症状、KPS评分、PFS、毒副反应、RECIST疗效评定等。实验研究采用胸腔接种Lewis肺癌细胞方法制备晚期Lewis肺癌小鼠模型,30只小鼠随机分为6组:模型对照组(C组);顺铂组(DDP组);等效剂量中药组(L组);高剂量中药组(H组);顺铂+等效剂量中药组(L+DDP组);顺铂+高剂量中药组(H+DDP组)。分组给药,对照组给予生理盐水灌胃;顺铂组给予顺铂腹腔注射,2mg/kg,隔天给药;等效剂量中药组给予人等效剂量的养肺控瘤方灌胃(按人鼠体表面积换算为2.43 g/kg);高等剂量中药组给予人等效剂量10倍的养肺控瘤方灌胃(按人鼠体表面积换算为24.3 g/kg);顺铂+等效剂量中药组给予顺铂腹腔注射联合人等效剂量的养肺控瘤方灌胃;顺铂+高等剂量中药组给予顺铂腹腔注射联合人等效剂量10倍的养肺控瘤方灌胃。药物干预15d。
  结果:临床症状:联合组、化疗组均能显著改善晚期非小细胞肺癌患者的临床症状(P<0.01)。联合组在气急症状的改善与化疗组相比,有统计学差异(P<0.05)。其余各临床症状的改善两组比较均有显著统计学差异(P<0.01)。KPS:化疗组、联合组有明显改善患者KPS评分的疗效(P<0.01)。联合治疗组在KPS改善方面作用显著强于单纯化疗组(P<0.01)。近期疗效:化疗组CR2例,PR7例,SD4例,PD17例,总有效率43.3%;联合组CR3例,PR8例,SD7例,PD12例,总有效率60.0%。联合组与化疗组比较无统计学差异(P>0.05)。远期疗效:化疗组1年生存率55%,2年生存率25%;联合组1年生存率80%,2年生存率65%。联合组在生存率上均明显优于化疗组,有统计学差异P<0.05。PFS:化疗组9.30个月,联合组13.25个月。中位PFS化疗组7.00个月,联合组10.00个月。两组无统计学差异(P>0.05)。
  动物实验:养肺控瘤方抑制肿瘤的生长,抑制肿瘤的远处转移,调节IL-2、TNF-α等免疫因子,与顺铂有协同增效作用,调低TGF-β1和Smad3的表达水平,升高Smad7表达水平。
  结论:临床研究结果显示,与单纯化疗组相比,联合治疗组在近期疾病控制率、PFS方面均未有明显优势,但联合组在临床症状改善、生存质量评分的改善、1年生存率、2年生存率、化疗毒副反应的减轻、肿瘤指标水平的降低等方面显现了中西医结合治疗的独特优势。动物实验结果显示,养肺控瘤方可以抑制肿瘤的生长,抑制肿瘤的远处转移,调节IL-2、TNF-α等机体免疫因子,与顺铂有协同增效作用,采用多种方法对比验证养肺控瘤方调低TGF-β1和Smad3的表达水平,升高Smad7表达水平,并进一步提示养肺控瘤方治疗晚期非小细胞肺癌的机制与TGF-β1/Smad信号转导通路有关。从而证明了“养正积自除”治则的合理性,为进一步研制治疗晚期非小细胞肺癌的中药制剂打下基础。
[博士论文] 杨艳
中西医结合肿瘤学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:[目的]研究重楼乙醇提取物(Paris polyphlla ethanol extract,PPE)对ICR小鼠的急性毒性剂量,探讨重楼在肿瘤综合治疗中的应用,并考察其体外的抗肿瘤作用及机制;探讨胃癌患者的术前血清肿瘤标记物水平和手术后脉管内癌栓之间的关系,初步探讨胃癌临床应用中药联合氟尿嘧啶类化疗的疗效及其对疗效相关分子调节作用。
  [方法]1、用ICR小鼠进行急性毒性实验,以生存状态、血液学指标变化、腹腔脏器变化为观察指标,并计算PPE的半数致死量(median leath death,LD50)剂量。2、用MTT法及细胞克隆形成方法检测PPE,以及PPE联合放疗对人胃癌细胞MKN-45的生长抑制;用PI染色法检测PPE,以及PPE联合放疗对人胃癌细胞株MKN-45细胞周期的影响;Western-blot检测PPE对凋亡相关蛋白水平的影响;运用RT-PCR法检测PPE对氟尿嘧啶类药物敏感基因胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)的mRNA水平的变化。3、通过对我院普通外科进行胃癌根治性手术的1005例患者,检测手术前一周内的外周血肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242、CA72-4、CA125的水平,并对术后标本进行包括脉管癌栓在内的多项病理学检查。入组患者基线水平数据按照各外周血肿瘤标志物的状况被分组,分析每个亚组标志物水平对脉管癌栓状态的影响。评价各亚组肿瘤标志物水平预测脉管癌栓的敏感性、特异性、阳性预测价值、阴性预测价值;追踪胃癌根治术Ⅲ期的辅助化疗患者共270名,化疗前后患者均进行外周血TS mRNA检测。将入组患者分成中药结合化疗和单纯化疗组。入组患者每月检测外周血肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242、CA72-4、CA125的水平,每三月复查影像学评价病情进展。比较两组患者的外周血肿瘤学标志物变化情况,1年内无复发生存率,以及化疗前后外周血TS mRNA水平变化。
  [结果]1、单次给药后获得PPE对ICR小鼠的LD50值约为:12mg/ml,给药剂量越接近LD50值的小鼠,其白细胞较正常小鼠组明显下降,红细胞及血小板无明显变化,药物对小鼠脏器未见明显毒性作用。2、PPE对人胃癌细胞MKN-45的抑制率呈时间和剂量依赖性;重楼联合放疗可以降低肿瘤细胞的生存率;重楼醇提物单独作用将MKN-45细胞阻滞在S期,而与放疗联合细胞周期阻滞在G2/M期;凋亡分析显示PPE可以诱导肿瘤细胞凋亡,同时PPE与放疗以协同作用方式诱导肿瘤细胞凋亡。PPE可下调Bcl-2蛋白的表达及上调Bax蛋白的表达。PPE可下调TS mRNA水平,在MKN-45细胞系中下调至0.59±0.07倍。3、入组的1005名患者中共有540名(53.73%)患者发现术后存在血管内癌栓。对于至少有一项外周血肿瘤标志物升高的患者来说,其脉管癌栓发生危险性是没有肿瘤标志物升高患者的2.9倍。对于至少有四项外周血肿瘤标志物升高的患者,对比没有肿瘤标志物升高的患者,其脉管癌栓发生风险是其16.4倍;辅助化疗联合中药治疗组与单纯辅助化疗组比较,6周期辅助化疗后外周血肿瘤标志物较化疗前上升超过20%者分别有27名(19.3%)及34名(26.2%,P=0.178);1年内病情复发的患者分别有31名(22.1%)及43名(33.1%,P=0.044);两组间化疗前外周血TS mRNA表达水平无显著差异(联合组:1.31,化疗组:1.28,P=0.93),6周期化疗后单纯化疗组患者外周血TS mRNA表达平均水平较化疗前上升(1.28,1.42,P=0.43),化疗联合中药治疗组患者外周血TS mRNA表达平均水平较化疗前下降(1.31,0.98,P=0.12),但均未达到统计学显著性差异。
  [结论]1、PPE具有毒性,可能是通过血液白细胞的变化所致,对于腹腔脏器没有明显影响,临床应用需关注血液学检测指标。2、PPE具有显著的体外抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用的机理可能与影响细胞周期,下调Bcl-2蛋白的表达及上调Bax蛋白的表达来诱导肿瘤细胞凋亡,下调TS基因表达水平提高化疗药物敏感性等作用有关;PPE与放疗结合可以阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞凋亡,其机制可能与释放活性氧相关。重楼是一味在肿瘤综合治疗中非常有前景的中药。3、术前外周血肿瘤标记物可以用于预测术后静脉癌栓状态,对于术前血浆肿瘤标志物升高的患者我们需要考虑更加积极的术前治疗。4、胃癌Ⅲ期根治术后辅助化疗患者中,联合中药治疗较单纯化疗能显著减少肿瘤复发风险,其机制可能与中药能够降低患者TS mRNA表达从而提高氟尿嘧啶类化疗药物疗效相关。
[博士论文] 沈政洁
中医内科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:1.利用循证医学方法评价艾迪注射液治疗原发性肝癌的临床有效性和安全性,为临床实践提供可靠依据。2.利用现代药理、分子生物学研究手段探讨艾迪注射液治疗原发性肝癌的确切作用机制,为临床使用提供科学依据。
  方法:1.通过检索中国生物医学文献数据库(Chinese biomedicine database,CBM)、中国知网(China National Knowledge Internet,CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)、PubMed、Cochrane Library、 Embase(Excerpta Medica Database),获取各数据库中建库至2016年10月与艾迪注射液治疗原发性肝癌相关的随机对照试验文献。使用NoteExpress文献管理软件对检获文献剔除重复,并结合纳入、排除标准进行筛选。最后对符合纳入要求的文献运用Cochrane偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量,利用Revman软件做统计学分析。
  2.使用倒置显微镜观察艾迪注射液对肝癌细胞形态的影响,MTT法检测其抑制率。Hoechst33342/PI双染荧光显微镜检测HepG-2细胞凋亡,FITC-Annexin V/PI双染流式细胞仪测定凋亡率。Western Blot法检测艾迪注射液诱导HepG-2凋亡相关蛋白及MAPK信号通路蛋白表达量的变化,Real-Time PCR检测相关基因表达变化。
  结果:1.本研究共纳入了72个随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),共纳入5096例受试者。
  2.纳入的研究中,15个研究报告了6个月生存期,17个研究报告了12个月生存期,3个研究报告了18个月生存期,16个研究报告了24个月生存期,4个研究报告了36个月生存期。
  3.6个月生存率分析显示:3.1艾迪注射液联合肝动脉栓塞化疗(Transcatheter ArterialChemoembolization,TACE) VS TACE,纳入了11个研究,共880例受试者,结果提示艾迪注射液能提高6个月生存率(RR=1.24,95%CI[1.08,1.41],P=0.0002)。3.2艾迪注射液联合对症支持治疗VS对症支持治疗共纳入2个研究,共96例受试者,结果提示艾迪注射液能提高6个月生存率(RR=2.33,95%CI[1.49,3.67],P=0.0002)。
  4.12个月生存率显示:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共纳入了15个研究,共1323例受试者,结果提示艾迪注射液能提高12个月生存率(RR=1.36,95%CI[1.24,1.50],P<0.00001)。
  5.18个月生存率显示:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共3个研究,178例受试者,结果提示艾迪注射液能提高18个月生存率(RR=2.00,95%CI[1.26,3.20],P=0.004)。
  6.24个月生存率显示:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共纳入了14个研究,1258例受试者,结果提示艾迪注射液能提高24个月生存率(RR=1.50,95%CI[1.28,1.75],P<0.00001)。
  7.36个月生存率显示:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共纳入4个研究,415例受试者,结果提示艾迪注射液能提高36个月生存率(RR=1.73,95%CI[1.27,2.35],P=0.0005)。
  8.近期疗效,有59个研究报告了临床有效率,53个研究报告了临床获益率。
  9.临床有效率显示:9.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共38个研究,2789例受试者,采用WHO(World Health Organization)实体瘤疗效评价标准的有31个研究,共2289例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床有效率(RR=1.35,95%CI[1.25,1.46],P<0.00001);采用RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)实体瘤疗效评价标准的有7个研究,共纳入450例受试者能提高临床有效率(RR=1.34,95%CI[1.13,1.59],P=0.0007)。9.2艾迪注射液联合对症支持治疗VS对症支持治疗,纳入了5个研究,292例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床有效率(RR=3.49,95%CI[1.34,9.08],P=0.01)。9.3艾迪注射液联合化疗VS化疗,共纳入10个研究,832例受试者,采用WHO实体瘤疗效评价标准的有9个研究,共纳入676例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床有效率(RR=1.43,95%CI[1.20,1.70],P<0.0001),有1个研究采用了RECIST标准,纳入了156例受试者,结果提示干预组的有效率高于对照组(P<0.05)。9.4艾迪注射液联合消融治疗VS消融治疗,共3个研究,179例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床有效率(RR=1.29,95%CI[1.04,1.61],P=0.02)。
  10.临床获益率显示:10.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共34个研究,2464例受试者。采用WHO实体瘤疗效评价标准的有28个研究,共2094例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床获益率(RR=1.26,95%CI[1.20,1.32],P<0.00001)。采用RECIST实体瘤疗效评价标准的有6个研究,共纳入370例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床获益率(RR=1.24,95%CI[1.11,1.39],P=0.0001)。10.2艾迪注射液联合对症支持治疗VS对症支持治疗,有6个研究,共纳入352例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床获益率(RR=1.81,95%CI[1.19,2.76],P=0.005)。10.3艾迪注射液联合化疗VS化疗,共9个研究,762例受试者,采用WHO标准的有8个研究,606例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床获益率(RR=1.38,95%CI[1.09,1.47],P=0.0002);有1个研究采用了RECIST标准,纳入了156例受试者,干预组的获益率高于对照组(P<0.05)。10.4艾迪注射液联合消融治疗VS消融治疗,共3个研究,179例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床获益率(RR=1.19,95%CI[1.03,1.39],P=0.02)。
  11.生活质量改善率:11.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共24个研究,1696例受试者,结果提示艾迪注射液能提高生活质量改善率(RR=1.84,95%CI[1.64,2.06],P<0.00001)。11.2艾迪注射液联合对症支持治疗VS对症支持治疗,共6个研究,352例受试者,结果提示艾迪注射液能提高生活质量改善率(RR=2.98,95%CI[1.96,4.53],P<0.00001)。11.3艾迪注射液联合化疗VS化疗,共8个研究,507例受试者,结果提示艾迪注射液能提高生活质量改善率(RR=1.76,95%CI[1.40,2.21],P<0.00001)。11.4艾迪注射液联合放疗VS放疗,共3个研究,190例受试者,结果提示艾迪注射液能提高生活质量改善率(RR=2.12,95%CI[1.52,2.96],P<0.0001)。
  12.临床症状改善率:12.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共6个研究,370例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床症状改善率(RR=1.52,95%CI[1.23,1.89],P=0.0001)。12.2艾迪注射液联合化疗VS化疗,共3个研究,190例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床症状改善率(RR=1.57,95%CI[1.22,2.01],P=0.0004)。12.3艾迪注射液联合放疗VS放疗,共3个研究,190例受试者,结果提示艾迪注射液能提高临床症状改善率(RR=1.83,95%CI[1.42,2.34], P<0.00001)。
  13.中医症状改善率:共3个研究,172例受试者,结果提示艾迪注射液能提高中医症状改善率(RR=1.41,95%CI[1.17,1.69],P=0.0002)。
  14.CD3+T细胞:14.1艾迪注射液联合TACE VS TACE:共8个研究,纳入584例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD3+T细胞水平(MD=11.26,95%CI[7.26,15.26],P<0.00001)。14.2艾迪注射液联合化疗VS化疗,共3个研究,纳入148例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD3+T细胞水平(MD=5.81,95%CI[4.44,7.17],P<0.00001)。14.3艾迪注射液联合消融治疗VS消融治疗,共2个研究,111例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD3+水平(MD=6.37,95%CI[4.00,8.73],P<0.00001)。
  15.CD4+T细胞:15.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共8个研究,584例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD4+T细胞水平(MD=9.52,95%CI[5.76,13.29],P<0.00001)。15.2艾迪注射液联合化疗VS化疗,共3个研究,148例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD4+T细胞水平(MD=6.74,95%CI[3.29,10.19],P=0.0001)。15.3艾迪注射液联合消融治疗VS消融治疗,共4个研究,246例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD4+T细胞水平(MD=2.89,95%CI[1.42,4.37],P=0.0001)。
  16.CD4+/CD8+:16.1艾迪注射液联合TACE VS TACE:共7个研究,纳入541例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD4+/CD8+水平(MD=0.40,95%CI[0.25,0.55],P<0.00001);16.2艾迪注射液联合消融治疗VS消融治疗:共4个研究,246例受试者,结果提示艾迪注射液能提高CD4+/CD8+水平(MD=0.30,95%CI[0.23,0.37],P<0.00001)。
  17.NK细胞:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共4个研究,纳入271例受试者,结果提示艾迪注射液能提高NK水平(MD=7.49,95%CI[6.64,8.34],P<0.00001)。
  18.AFP下降率:18.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共8个研究,545例受试者,结果提示艾迪注射液能提高AFP下降率(RR=1.49,95%CI[1.24,1.79],P<0.0001)。18.2艾迪注射液联合化疗VS化疗,共2个研究,175例受试者,结果提示艾迪注射液能提高AFP下降率(RR=2.55,95%CI[1.49,4.38], P=0.0007)。
  19.白细胞降低发生率:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共17个研究,1341例受试者,结果提示艾迪注射液能降低白细胞降低发生率(RR=0.67,95%CI[0.56,0.81],P<0.0001)。
  20.血小板降低发生率:艾迪注射液联合TACE VS TACE,共5个研究,349例受试者,结果提示艾迪注射液能降低血小板降低发生率(RR=0.50,95%CI[0.40,0.61],P<0.00001)。
  21.胃肠道反应发生率:21.1艾迪注射液联合TACE VS TACE,共10个研究,721例受试者,结果提示艾迪注射液能降低胃肠道反应发生率(RR=0.66,95%CI[0.51,0.85],P=0.001)。21.2艾迪注射液联合化疗VS化疗,共7个研究,463例受试者,结果提示艾迪注射液能降低胃肠道反应发生率(RR=0.61,95%CI[0.45,0.84],P=0.002)。
  22.肝功能损害发生率:共7个研究,455例受试者,结果提示艾迪注射液能降低肝功能损害发生率(RR=0.51,95%CI[0.40,0.64],P<0.00001)。
  23.肾功能损害发生率:共5个研究,270例受试者,结果提示艾迪注射液能降低肾功能损害发生率(RR=0.18,95%CI[0.05,0.68],P=0.01)。
  24.光学倒置显微镜下观察不同浓度艾迪注射液对肝癌细胞形态的影响:对照组的肝癌细胞形态呈梭形,细胞伸展,贴壁良好,密集型生长。不同浓度艾迪注射液给药后,细胞呈现不规则形态,细胞膜皱缩,细胞质浓缩,细胞间距变大,随着给药浓度的增加,上述现象愈加明显,并有部分细胞不贴壁,悬浮于培养基中。
  25.MTT法检测艾迪注射液作用下HepG-2、SMMC-7721细胞凋亡率:24h对HepG-2的抑制率分别为3.75mg/mL22.72%,7.5mg/mL25.42%,15mg/mL34.05%,30mg/mL43.20%,60mg/mL51.88%,120mg/mL60.46%。对SMMC-7721的抑制率分别为3.75mg/mL3.87%,7.5mg/mL9.04%,15mg/mL6.36%,30mg/mL8.98%,60mg/mL28.39%,120mg/mL41.71%。48h对HepG-2的抑制率分别为3.75mg/mL5.3%,7.5mg/mL13.03%,15mg/mL17.45%,30mg/mL25.79%,60mg/mL53.95%,120mg/mL75.95%。对SMMC-7721的抑制率分别为3.75mg/mL9.24%,7.5mg/mL10.32%,15mg/mL10.33%,30mg/mL20.65%,60mg/mL29.98%,120mg/mL60.64%。
  26.Hoechst33342/PI检测HepG-2细胞凋亡:空白对照组HepG-2细胞可被Hoechst染色,且Hoechst着色为弱蓝色,形态呈圆形。低、中剂量艾迪注射液给药组的HepG-2细胞,Hoechst染色为强蓝色,且中剂量有部分细胞被PI染成红色。高剂量艾迪注射液给药组的HepG-2细胞,Hoechst染色呈强蓝色,呈分叶状,且较多细胞被PI染成红色。
  27.FITC-Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡:空白对照组细胞的总凋亡率为6.87±0.95%,在给药24h后,低、中、高剂量艾迪注射液给药组细胞的总凋亡率分别为29.43±7.07%、42.03±5.31%、63.80±3.38%,总凋亡率与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.05)。
  28.Western Blot检测结果提示:能够提高磷酸化P38,JNK蛋白的表达,并下调磷酸化ERK1/2蛋白的表达,激活Caspase家族蛋白的活化,提高活化Caspase-3,9蛋白的表达;减少凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达,上调促凋亡Bak,Bid,Bax蛋白的表达来诱导凋亡。
  29.Real-Time PCR检测凋亡相关基因表达:能够下调上游MEK1/2的表达来减少ERK1/2基因的表达,并能同时上调P38 MAPK的表达,进而减少Bcl-2的表达,上调Bax的表达来促进凋亡。
  结论:Meta分析结果显示:①艾迪注射液联合TACE能提高6个月、12个月、18个月、24个月、36个月生存率,提高临床有效率和临床获益率,并能显著改善生活质量,改善临床症状和中医症状,同时还能提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T细胞水平、NK细胞水平,增强免疫力。还能降低AFP水平、减少骨髓毒性和胃肠道反应的发生,并能够降低肝、肾功能损害的发生率。②艾迪注射液联合对症支持治疗能通过提高6个月生存率,临床有效率和获益率。同时还能改善生活质量。但纳入研究较少,仍需开展进一步临床研究来证实。③艾迪注射液联合化疗能提高临床有效率和获益率,改善生活质量,改善临床症状,提高CD3+、CD4+T细胞水平,降低AFP水平发挥抗肿瘤作用。并能减少化疗导致的胃肠道反应的发生。④艾迪注射液联合消融治疗能提高临床有效率和获益率,提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T细胞水平。⑤艾迪注射液联合放疗能改善生活质量,改善临床症状。但纳入研究数量较少,样本量较小,仍需进一步开展临床试验来验证。
  药理机制研究表明艾迪注射液能够通过MAPK信号通路,上调P-JNK、P-P38 MAPK、Cleaved-Caspase-3,9、Bak、Bid、Bax的表达,下调P-ERK1/2、Bcl-2的表达来诱导HepG-2细胞凋亡。
[硕士论文] 刘拥军
中医内科学(肿瘤) 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:系统回顾现代医学及祖国传统医学对胃癌的认识,结合“中医癌毒病机”理论及消癌解毒方的研究进展,在中、西医理论指导下,通过观察消癌解毒Ⅲ号方联合化疗对晚期胃热阴虚型胃腺癌患者的临床疗效及安全性,探讨消癌解毒法治疗胃癌的理论依据,从而为验证名老中医临床经验及中医学辨证论治理论体系的科学性、更好的继承和发展名老中医经验、为新药的研发和胃癌的多学科综合治疗提供一定的临床基础。
  方法:在无锡市中医医院、徐州市中心医院肿瘤科分别收集30例晚期胃热阴虚型胃腺癌住院病人作为治疗组(化疗+消癌解毒Ⅲ号方)和对照组(单纯化疗)。在治疗前和治疗4周期后分别在观察量表中记录两组的瘤体大小、肿瘤标志物值、中医症候评分、KPS评分、肝肾功能等,采用SPSS19.0统计学软件对两组结果进行分析,比较两组近期疗效及安全性。
  结果:治疗前两组患者在年龄(P=0.604>0.05)、性别(P=0.302>0.05)、初治复治情况(P=0.197>0.05)、手术与否(P=0.602>0.05)、分期(P=0.748>0.05)、组织分化程度(P=0.884>0.05)、病变部位(P=0.871>0.05)、化疗方案(P=0.678>0.05)等基本资料方面无显著性差异(P>0.05),提示两组患者具有可比性。治疗后,两组患者肿瘤客观疗效(P=0.303>0.05)、肿瘤标志物(CEA:0.186>0.05; CA199: P=0.779>0.05; CA724:P=0.085>0.05; CA50: P=0.530>0.05)、肝功能(AST:P=0.333>0.05; ALT: P=0.709>0.05)、肾功能(Cr:P=1>0.05; BUN:P=1>0.05)未见显著性差异(P>0.05),不具有统计学意义,提示消癌解毒Ⅲ号方不能有效缩小瘤体大小,不能显著降低肿瘤标志物,不会明显增加肝肾毒性;而在中医症候评分(P=0.023<0.05)、生存质量KPS评分(P=0.042<0.05)、WBC(P=0.046<0.05)、HB(P=0.013<0.05)、PLT(P=0.024<0.05)、恶心呕吐(P=0.019<0.05)的比较上有显著性差异(P<0.05),具有统计学意义,提示消癌解毒Ⅲ号方能有效改善患者中医临床症候,尤其在胃痛(P=0.025<0.05)、食少(P=0.026<0.05)、神疲乏力(P=0.013<0.05)几方面有优势(P<0.05),而在胃胀(P=0.398>0.05)、泛酸(P=0.426>0.05)、进食梗阻(P=0.332>0.05)、嗳气(P=0.787>0.05)、消瘦(P=0.336>0.05)几方面,治疗组未见明显优势(P>0.05)。
  结论:相对于单独化疗,消癌解毒Ⅲ号方联合化疗治疗晚期胃热阴虚型胃腺癌具有一定的增效减毒作用,在改善中医临床症候、提高生活质量、降低毒副反应方面有优势,而在缩小瘤体、降低肿瘤标志物方面未见明显优势,并且安全性好,不会显著增加肝肾毒性,患者耐受性较好。
[硕士论文] 吕东东
内科学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的与意义:通过检测Runx3、P21蛋白在不同分型隆起糜烂性胃炎及胃癌组织中的表达情况,分析Runx3蛋白与P21蛋白在不同胃黏膜组织中表达的相关性,探讨不同分型隆起糜烂性胃炎与胃癌的关系及可能存在的癌变分子机制,为今后隆起糜烂性胃炎的临床干预提供更多的理论依据。
  研究方法:收集2016年2月至2016年12月于福建中医药大学附属人民医院消化内镜科行电子胃镜检查的符合研究要求的病例,分为慢性浅表性胃炎(chronic superficialgastritis,CSG)、隆起糜烂性胃炎(raised erosive gastritis,REG)未成熟型、REG成熟型及胃癌(gastric cancer,GC)四组,每组各30例,通过免疫组织化学染色SP法检测Runx3、P21蛋白在四组患者胃黏膜组织中的表达情况。
  结果:
  1.REG未成熟型组及REG成熟型组的萎缩发生率分别为30.0%(9/30)、43.3%(13/30),肠上皮化生(简称肠化)发生率分别为13.3%(4/30)、36.7%(11/30),上皮内瘤变发生率分别为3.3%(1/30)、13.3%(4/30),REG成熟型组肠化发生率显著高于REG未成熟型组(P<0.05),而两组胃黏膜的萎缩及上皮内瘤变发生率均无显著差异(P>0.05)。
  2.CSG组、REG未成熟型组、REG成熟型组及GC组的Runx3蛋白表达阳性率逐渐下降,分别为:80.0%(24/30)、73.3%(22/30)、43.3%(13/30)、36.7%(11/30)。REG成熟型组Runx3蛋白表达的阳性率显著低于CSG组及REG未成熟型组(P<0.05),但与GC组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。CSG组Runx3蛋白表达的阳性率显著高于REG成熟型组及GC组(P<0.05),但与REG未成熟型组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。
  3.CSG组、REG未成熟型组、REG成熟型组及GC组的P21蛋白表达阳性率分别为:70.0%(21/30)、60.0%(18/30)、36.7%(11/30)、33.3%(10/30),呈逐渐下降趋势。REG成熟型组P21蛋白表达的阳性率显著低于CSG组(P>0.05),但与GC组及REG未成熟型组表达相比,差异均无统计学意义(P>0.05)。CSG组P21蛋白表达的阳性率显著高于REG成熟型组及GC组(P<0.05),而与REG未成熟型相比,差异无统计学意义(P>0.05)。
  4.REG成熟型组Runx3蛋白表达与肠上皮化生有相关性,且呈负相关(r=-0.386,P<0.05);REG未成熟型组Runx3蛋白表达与肠上皮化生无相关性(r=-0.207,P>0.05)。
  5.Runx3与P21蛋白在CSG组及REG未成熟型组的表达均无相关性(r=0.218,P>0.05;r=0.277,P>0.05);Runx3与P21蛋白在REG成熟型组的表达有相关性,且呈正相关(r=0.591,P<0.05);二者在GC组的表达亦有相关性,且呈正相关(r=0.636,P<0.05)。
  结论:Runx3和P21蛋白在胃癌组织中表达明显下降或缺失,提示Runx3和P21蛋白可能共同参与了胃黏膜癌变的过程;Runx3和P21蛋白在成熟型隆起糜烂性胃炎组织中表达亦明显下降或缺失,提示成熟型的隆起糜烂性胃炎已经具有癌变的潜能,需要临床早期干预。
[硕士论文] 廖水亨
方剂学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:挖掘著名中医陈鳌石教授治疗肿瘤的处方用药配伍规律及特色,总结和传播其治疗的用药经验和学术思想,为肿瘤的治疗提供临床和科研的借鉴。
  方法:本研究收集陈鳌石教授门诊治疗肿瘤的医案461例,共3511张处方;将所得原始文献录入计算机建立原始数据库,然后通过数据标准化处理原始数据库,建立目标数据库;采用频数统计、关联规则方法对目标数据库进行肿瘤病名统计、药物统计、药性分析、药物关联分析等方面挖掘陈教授治疗肿瘤处方用药配伍特色。
  结果:(1)陈教授治疗肿瘤病病种范围广,涉及28种肿瘤。(2)辨证思路:以脏腑经络辨病位,以八纲辨证、气血津液等定病性。(3)陈教授善治乳腺癌、胃癌和肺癌,疗效显著。乳腺癌以血虚气少居多,胃癌以气虚血少居多,肺癌以肺阴不足居多,病位主要在肝、脾、肺三脏,病性以血虚、气虚、阴虚、血瘀、痰湿、气滞、郁热为主。(4)所用中药共323种,总使用频数为38383次,频次最高者为白芍,其次是白术、黄芪等健脾益气之药,再次是重楼、薏苡仁等清热之品,可见陈鳌石教授在治疗肿瘤上重视补法,但也兼顾清法,补中有清,扶正祛邪。(5)中药的功效分类最多的分别是补虚药和清热药。补虚药中补血药最多,补气药次之;清热药中清热解毒药居多,其次为清热凉血药。(6)四性中偏重寒、温、平,五味集中于甘、苦、辛,具有甘补甘缓,苦降辛开,升降同调,寒温并用的特点;用药剂量有峻缓之别,如白芍、白术、黄芪、薏苡仁等中药最大用量与最小用量相差较大。(7)扶正之法常从养血、滋阴、益气、健脾来开源,从化湿、祛痰、通瘀、清热等祛邪以使正气化生运转通畅,减少消耗以节流。(8)陈鳌石教授在常用相须、相使配伍方法外,也擅长寒温并用,扶正与祛邪同施,补清合用、补而不滞等配伍特色。
  结论:陈鳌石教授常以辨证与辨病相结合进行肿瘤诊疗,辨证以脏腑经络辨病位,以八纲辨证、气血津液等定病性,辨病多结合现代检查手段。陈教授善治乳腺癌、胃癌、肺癌,主张扶正祛邪的治疗大法,虚者补之实则泻之。陈教授喜从“虚、瘀、热”立论,从“肝、脾、肺”等脏腑入手,重视补法,亦善用清法和消法,清补兼施,攻补结合,扶正祛邪。补虚时常从养血、滋阴、益气、健脾来开源,从通瘀、化湿、祛痰、清热等祛邪,以使正气化生运转通畅,减少消耗以节流。结合陈教授临证肿瘤患者多经西医手术、化疗等治疗后,正气亏虚不耐攻伐的情况,故陈教授以扶正为主,以祛邪为辅的治法,贴合临床实际,疗效显著。通过对医案研究分析,能挖掘陈教授遣药配伍规律和用药特色,但同时数据挖掘研究在中医药研究领域也有不足之处。
[硕士论文] 吴芳华
肿瘤学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨比较转移淋巴结数目(pN)、淋巴结转移率(rN)和阳性淋巴结对数比(LODDS)分期系统对评估进展期胃癌(AGC)患者的预后准确性,为合理的胃癌分期、预后评价及指导术后辅助治疗提供依据。
  方法:回顾性分析2010年1月至2014年6月于福建中医药大学附属人民医院行胃癌根治术并具有完整随访资料的175例AGC患者的临床病理资料。
  (1)采用Kaplan-Meier方法计算AGC患者术后生存率,绘制生存曲线;组间生存率的比较采用Log-rank检验;将单因素分析具有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型确定影响AGC患者术后预后的独立因素。
  (2)通过Log-rank检验分层分析相同pN分期与rN、LODDS分期各亚组患者间3年生存率(3-YSR)的差异。
  (3)采用似然比x2检验比较不同淋巴结分期系统的同质性,线性趋势x2检验比较不同淋巴结分期系统的判别力、分期和预后间的梯度单一性,采用Cox比例风险模型计算不同淋巴结分期系统对应的-2对数似然值(-2Log likelihood)的大小,进一步计算各淋巴结分期系统的AIC值,对预后评估的准确性进行比较。
  (4)通过绘制受试者工作特性曲线(ROC)和计算曲线下面积(AUC)比较不同淋巴结分期系统的预后评价能力。
  (5)所有统计学分析采用SPSS20.0和MedCalc15.2.2统计软件进行,P<0.05时具有统计学意义。
  结果:
  (1)全组AGC患者3年总体生存率为52.9%;其中,pN0、pN1、pN2和pN3的3-YSR分别为76.6%、70.4%、47.1%和29.2%,rN0、rN1、rN2和rN3的3-YSR分别为79.2%、64.0%、20.8%和0,LODDS1、LODDS2、LODDS3、LODDS4和LODDS5的3-YSR分别为92.3%、74.3%、60.1%、41.7%和7.8%。
  (2) Log-rank检验单因素分析结果显示,肿瘤大小、Borrmann分型、组织学类型、脉管癌栓、浸润程度、TNM分期、pN分期、rN分期和LODDS分期与AGC的预后有关(均P<0.05);进一步多因素Cox比例风险回归分析显示,病理类型(HR=1.998,P=0.025)、rN分期(HR=1.876,P=0.007)和LODDS分期(HR=1.694,P<0.001)是影响AGC患者预后的独立危险因素。
  (3)分层分析显示rN和LODDS分期系统在区别相同pN分期患者的预后风险方面具有更好的辨别力,然而,LODDS分期系统还可有效区分无淋巴结转移患者(pN0)的预后,而rN分期系统不能;相比之下,pN分期系统则不能进一步区分具有相同rN和LODDS分期AGC患者的预后差异。
  (4) rN分期系统的线性趋势x2检验值与似然比x2检验值(46.513与62.380)均高于pN(27.950与31.612)和LODDS分期系统(42.367与59.900),而AIC值(688.692)低于pN(719.460)和LODDS分期系统(693.172)。
  (5)以AGC患者术后3年死亡与否为金标准,pN分期系统的ROC曲线下面积(AUC)为0.726(95%CI:0.653~0.790),rN分期系统的AUC为0.774(95%CI:0.705~0.834),LODDS分期系统的AUC为0.781(95%CI:0.712~0.840),pN与rN分期系统的AUC比较具有统计学差异(P=0.033),而pN与LODDS分期系统、rN与LODDS分期系统之间的AUC差异比较均无统计学意义(P>0.05)。
  结论: rN和LODDS分期为AGC患者的独立预后危险因素,在对评价AGC患者预后准确性方面,rN分期系统较LODDS和pN分期系统更具优越性;临床工作中,可将rN分期系统作为独立指标纳入以综合评价AGC患者的预后。
[硕士论文] 施敏敏
影像医学与核医学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨多b值弥散加权成像、DCE-MRI及两者联合应用对诊断卵巢肿瘤的价值及可行性,为卵巢肿瘤的良、恶性鉴别提供无创、可复性及一定的参考依据。
  方法:收集40例经手术病理证实为卵巢肿瘤病例的MRI检查资料,所有患者术前均采用SIEMENS Verio3.0T超导磁共振扫描仪行常规MRI平扫、多b值DWI及DCE-MRI检查,分析病变的影像学特征作出定性诊断,与术后组织病理结果进行对照得出敏感性(Se)、特异性(Sp)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)及准确度;其次分别测量卵巢肿瘤实性与囊性部分的ADC值,得出卵巢肿瘤实性部分的TIC曲线及相对应的定量参数Ktrans值、Kep值及Ve值,分别对上述数据进行统计分析。最后,利用ROC曲线分析得出各个参数值对鉴别卵巢肿瘤良、恶性的最优参数值及最佳诊断阈值,及相对应的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值。
  结果:(1)多b值DWI联合DCE-MRI检查对卵巢肿瘤的诊断效能较单一检查方式高,敏感性为94.7%,特异性为100%,阳性预测值为100%,阴性预测值为95.5%,准确度97.5%;(2)两组卵巢肿瘤病例的年龄组间差异无统计学意义(P>0.05),不同类型的TIC曲线在卵巢肿瘤良、恶性的鉴别上具有显著的统计学意义(P<0.01);(3)卵巢良、恶性肿瘤实性部分的各组间ADC值、Ktrans值、Kep值及Ve值差异均具有统计学意义(P<0.05);囊性部分的各组间ADC值差异无统计学意义(P>0.05);(4)利用ROC曲线分析,参考Youden指数的最大值得出诊断卵巢肿瘤良、恶性的临界值,当b值为1200smm2时具有最佳诊断效能,ADC值的AUC为0.937,阈值为1.17×10-3mm2/s,敏感性为90.5%,特异性为89.5%,阳性预测值为89.6%,阴性预测值为90.4%; DCE-MRI定量分析中定量参数Ktrans值具有更高的诊断效能,Ktrans值的AUC为0.857,最佳诊断阈值为0.093min-1,敏感性为85.7%,特异性为72.2%,阳性预测值为75.5%,阴性预测值为83.5%。
  结论:(1)b值为1200s/mm2是鉴别卵巢肿瘤良、恶性的最佳扫描参数,ADC值对卵巢肿瘤的定性具有肯定的诊断价值;(2) Ktrans值是DCE-MRI定量分析中对卵巢肿瘤良、恶性诊断效能最高的定量参数值;(3)多b值DWI联合DCE-MRI扫描提高了卵巢肿瘤术前诊断的准确性。
[硕士论文] 徐锐
外科学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:研究胃癌患者术前中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil-to-LymphocyteRatio,NLR)与肿瘤各预后因子之间的关系,探讨胃癌患者术前NLR对预后转归的评估价值,进而指导临床治疗。
  方法:选择自2013年1月至2013年12月在莆田学院附属医院行胃癌根治术治疗的122例患者病例资料进行回顾性研究,其中男90例,女32例,平均年龄60.8岁。收集患者术前中性粒细胞计数、淋巴细胞计数,根据所得数据计算患者NLR值。查阅大量海内外文献资料后,以NLR临界值为2.5,将上述合格病例分为高NLR组和低NLR组,分析NLR值与患者年纪、性别、病理类别、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、HER-2基因等各因子之间的关系,并对患者术后进行随访,评估NLR值对胃癌预后的临床价值。
  结果:1.单因素分析术前NLR值与临床各因子提示:术前NLR值高低与患者年纪、淋巴结转移、肿瘤浸润深度、TNM分期及HER-2之间差别具有统计学定见(P<0.05),NLR值越高,年纪越大、淋巴结扩散的可能性越大、TNM分期越晚;HER-2阳性患者NL-R值较HER-2阴性患者高。而性别、病理类别、肿瘤大小与NLR值之间无确切相关(P>0.05)。进一步Logisitic多因素回归分析显示:胃癌患者年纪、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、HER-2与术前NLR值密切关联(P<0.05)。
  2.肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结扩散、HER-2、术前NLR值对患者术后转归有重要定见(P<0.05),年纪、性别、肿瘤大小、病理分化类别与患者术后转归无确切关联(P>0.05)。低NLR组患者3年存活率明显优于高NLR组病人(P=0.011),HER-2阴性患者预后好于HER-2阳性患者(P=0.02);肿瘤浸润深度越深(P=0.000)、TNM分期越晚(P=0.000)、淋巴结转移越多(P=0.006),患者3年生存率越低。
  结论:1.术前NLR水平可能与年纪、淋巴结扩散、肿瘤浸润深度、TNM分期及HER-2紧密相关。
  2.术前NLR、肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结扩散可能对患者预后有重要意义。
  3.术前NLR或许可以成为胃癌转归的一种简便有用的评估标志物。
[硕士论文] 康安锋
药剂学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:肿瘤是现代社会威胁人类健康的重大疾病,化疗是肿瘤临床治疗的重要手段之一。新型肿瘤部位靶向和控释药物递送系统可将抗肿瘤药物更有效地转运到病灶部位,提高抗肿瘤效果,降低其全身性毒副作用,成为目前肿瘤治疗领域的研究热点。在本论文中我们以新型双孔道介孔硅球为基础,通过功能化设计构建合成了具有磁靶向、核磁成像能力和pH敏感释药功能的新型光敏剂与阿霉素共载药多功能纳米载药体系,并对其体外抗肿瘤作用进行了初步研究。此外,我们还合成了新型螺旋棒状介孔二氧化硅纳米材料并对其细胞摄取能力及细胞毒性进行了研究。因此本论文主要分为以下三部分:
  第一部分研究中,我们以正硅酸四乙酯(TEOS)为硅源、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂、正己烷为扩孔剂,采用改性St(o)ber法合成了具有核壳结构的双孔道介孔二氧化硅纳米球,并对其进行功能化设计,通过亲核取代修饰外部嵌合超顺磁Fe3O4,以DCC为缩合剂进行酰胺化连接光敏剂Ce6,并交联嵌段共聚物PAsp-b-PEG以改善纳米复合物的生物相容性和控制药物释放,同时负载化药DOX,构建出具有磁靶向性和pH控制释放能力的光敏剂和化药共载纳米复合物Ce6@MSN-Fe3O4/DOX@PAsp-b-PEG,该共载药纳米复合物DOX的载药量为23.67%,且有明显的pH控制释放性能,酸性条件下在96h时,DOX累积释放率高达90.26%,并具有良好的超顺磁性和核磁成像能力,有应用于磁靶向和临床磁共振成像诊断的潜能。
  第二部分研究中,我们通过生物透射电镜考察了MSN-Fe3O4磁性纳米载体的细胞摄取能力,利用荧光显微镜考察了共载药纳米复合物的细胞摄取能力,利用流式细胞仪测定了载光敏剂纳米复合物的体外磁靶向性,采用CCK-8法考察了共载药纳米复合物对B16和MCF-7/ADR细胞增殖的抑制作用。结果表明,MSN-Fe3O4、 Ce6@MSN-Fe3O4、Ce6@MSN-Fe3O4/DOX@PAsp-b-PEG均具有良好的细胞摄取能力。载光敏剂纳米复合物Ce6@MSN-Fe3O4具有明显的体外靶向性。共载药纳米复合物对B16细胞和MCF-7/ADR均具有细胞增殖抑制作用,体外光动力抗肿瘤作用可能与诱导活性氧产生有关。
  第三部分研究中,我们成功合成了不同长径比的新型螺旋棒状介孔二氧化硅纳米材料,研究表明不同长径比螺旋形貌的介孔二氧化硅棒均具有良好的细胞摄取能力,并发现不同长径比的纳米材料中,比表面积大的螺旋介孔二氧化硅棒的细胞毒性相对较大,随载体浓度的增加明显提高了细胞的氧化应激水平,初步表明螺旋介孔二氧化硅纳米材料的比表面积增大可能是引起细胞毒性的关键因素。
  综上所述,本课题成功设计并合成了具有磁靶向性和pH控制释放能力的光敏剂Ce6和化药DOX共载药纳米复合物Ce6@MSN-Fe3O4/DOX@PAsp-b-PEG,该纳米复合物具有良好的超顺磁性和核磁成像能力,在细胞水平表现出良好的肿瘤细胞靶向性和增殖抑制作用。此外我们还成功合成了不同长径比的新型螺旋棒状介孔二氧化硅纳米材料,研究表明不同长径比螺旋形貌的介孔二氧化硅棒均具有良好的细胞摄取能力,螺旋介孔二氧化硅纳米材料的比表面积增大可能是引起细胞毒性的关键因素。
[硕士论文] 沈涵菁
中医内科学(肿瘤) 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:本课题以人胰腺癌细胞PANC-1作为研究对象,分别比较不同时间,不同浓度下加味升降散对PANC-1细胞生长增殖的抑制作用,对细胞凋亡的诱导作用,同时与其主要成份姜黄素的作用效应对比。初步探讨加味升降散作用胰腺癌细胞的信号通路,抗肿瘤的分子机制,为加味升降散应用于临床治疗胰腺癌提供相应理论和实验依据。
  方法:
  1.采用MTT法分别检测不同浓度加味升降散(10、20、30、40、50mg/ml)和其主要效应成分姜黄素经过24h、48h、72h作用对人胰腺癌细胞PANC-1生长增殖的影响,同时将两者的抑制率进行对比。
  2.采用Annexin V-FITC与碘化丙啶(promide iodine,PI)双染色法,通过流式细胞仪分别检测不同浓度加味升降散和其主要效应成分姜黄素作用人胰腺癌PANC-1细胞48小时后对细胞凋亡的影响。
  3.采用Western Blot法研究不同浓度加味升降散作用人胰腺癌细胞PANC-1后,对PI3/AKT信号通路中P85、P110、AKT、P-AKT蛋白表达的影响,从而初步探讨加味升降散作用人胰腺癌PANC-1细胞的分子机制。
  结果:
  1.加味升降散对人胰腺癌PANC-1细胞生长增殖的抑制作用在一定程度上呈时间和剂量依赖性,低浓度组(10mg/ml)作用不明显,高浓度组具有明显的抑制肿瘤细胞生长增殖的作用,其效果优于阳性药组及其主要效应成分姜黄素组,结果具有统计学差异(P<0.05)。
  2.经不同浓度的加味升降散和姜黄素作用于人胰腺癌细胞48h后,PANC-1细胞的总凋亡率随着浓度升高而逐渐增加。低浓度组别细胞凋亡情况不明显,但在高浓度药物组别作用下,部分细胞形态发生改变,凋亡率呈剂量依赖性。加味升降散作用人胰腺癌细胞PANC-1的凋亡率高于同组别姜黄素。
  3.经不同浓度的加味升降散处理人胰腺癌细胞PANC-1后,PI3K的两个亚基蛋白P85、P110的表达水平随浓度增高而有所下降,总AKT表达水平变化趋势不明显,而磷酸化AKT尤其在高浓度组别作用下(40mg/ml)表达水平明显降低。
  结论:加味升降散具有一定抑制人胰腺癌细胞PANC-1生长增殖的作用,并诱导人胰腺癌细胞PANC-1凋亡,其复方作用效应优于单药成分姜黄素。其作用机理可能是通过抑制PI3K/AKT信号通路活性来实现,这也可能是其抗肿瘤的作用机制之一。
[硕士论文] 官海涟
中西结合妇科 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨宫颈门诊就诊人群中人乳头瘤病毒型别分布及其与年龄、季节相关性并分析病毒清除所需时间,为宫颈疾病防治提供理论依据。
  方法:回顾性分析南京鼓楼医院妇科宫颈门诊2318例妇女,自愿行HPV分型结果,探讨HPV感染与年龄及季节的相关性,并挑选其中首次发现HPV阳性,3月后定期复查HPV分型直至分型转阴,分析其HPV清除所需时间。
  结果:
  1、2318例行HPV分型检测结果:阴性908例,阳性1410例(60.83%),高危HPV感染型别主要为:HPV16、58、52、31、53及HPV33,低危HPV感染型别主要为HPV81(CP8304)、11及HPV6;
  2、高危HPV在各年龄组中阳性率不同,1)≤30岁组共537例,高危HPV阳性285例(53.07%);2)31-40岁组共791例,高危HPV阳性431例(54.49%);3)41-50岁组共642例,高危HPV阳性346例(53.89%);4)51-60岁组共272例,高危HPV阳性121例(44.49%);5)≥61岁组共76例,高危HPV阳性28例(36.84%)。经各组间高危HPV阳性率比较发现,≤30岁组、31-40岁组、41-50岁组,分别与51-60岁组、≥61岁组差异具有统计学意义,其余差异无统计学意义;
  3、在不同季节中高危HPV检出率不同:春季共766例,高危HPV检出阳性442例(57.70%);夏季共628例,高危HPV检出阳性356例(56.69%);秋季共413例,高危HPV检出阳性228例(55.21%);冬季共511例,高危HPV检出阳性254例(49.71%),各季节间高危HPV检出率比较发现,冬季高危HPV检出率分别与春季、夏季间高危HPV检出率比较,P<0.05,差异有统计学意义,其余季节间差异无统计学意义;
  4、四个季节中HPV型别检出情况:1)春季主要检出HPV型别:HPV16(12.92%)、HPV58(12.14%)、HPV52(9.92%),HPV31(7.31%);2)夏季主要检出HPV型别:HPV16(16.88%),HPV58(9.55%),HPV52(9.399%),HPV18(6.69%);3)秋季主要检出HPV型别:HPV16(16.22%),HPV58、HPV52(各10.65%), HPV33(6.30%),HPV18(4.73%);4)冬季主要检出HPV型别:HPV16(10.57%),HPV58(10.18%),HPV52(8.81%),HPV31、HPV53(各5.68%);
  5、在研究对象中挑选首次发现HPV阳性,3月后定期复查HPV分型直至HPV分型转阴的妇女共99例,72例高危HPV感染其平均清除时间268.53天,其中HPV16平均清除时间272.23天。27例低危HPV感染其平均清除时间219.19天。99例HPV感染妇女中超过50%其病毒清除时间为3-12个月,中位清除时间为182天。
  结论:
  1、南京鼓楼医院宫颈门诊就诊人群中高危HPV感染主要型别为:HPV16、58、52、31、53及HPV33;低危HPV型别为:HPV81(CP8304)、11及HPV6;2、高危HPV感染在各年龄组中有所不同,≤50岁高危HPV感染比例较高,51岁以后略有下降;3、高危HPV在各季节中阳性检出率存在差异:春季、夏季高危HPV检出率分别高于冬季,其余季节间无差异;4、各季节中高危HPV感染型别略有差异,HPV16/58/52是所有季节都常见的高危型别,除以上型别外,HPV31在春季较常见,HPV18在夏季常见,HPV33在秋季常见;5、本研究中HPV阳性并定期复查分型妇女中超过50%其病毒清除时间为3-12个月,中位清除时间为182天。
[硕士论文] 丁雪莲
中医学(中西医结合) 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  观察β-细辛醚对不同分化程度胃癌细胞株体外化疗增敏作用;同时探讨β-细辛醚对胃癌PDKs表达的调控与化疗增敏机制的相关性。
  研究方法:
  1、采用MTT法观察β-细辛醚、顺铂单独与联合用药对多种胃癌细胞株的增殖抑制作用,利用中效原理计算合用指数来判定β-细辛醚和顺铂的协同增敏作用;使用Real-timePCR方法检测β-细辛醚、顺铂单独与联合作用人胃癌细胞后对化疗药物相关基因ERCC1、BRCA1表达的改变。
  2、使用乳酸脱氢酶检测试剂盒检测不同浓度β-细辛醚(120μg·mL-1,60μg·mL-1,30μg·mL-1,15μg·mL-1)以及在Cocl2诱导(200mM24h)的缺氧环境和H2O2(100mM1h)诱导的有氧环境下对胃癌细胞乳酸脱氢酶生成量的影响,以明确β-细辛醚对PDK1活性的影响。
  3、运用AnnexinV/PI双染法研究在Cocl2诱导(200mM24h)的缺氧环境和H2O2(100mM1h)诱导的有氧环境下β-细辛醚对不同分化程度的人胃癌细胞株凋亡的诱导作用;同时利用流式细胞仪检测对人胃癌细胞株的周期阻滞效应。
  4、使用RT-PCR检测β-细辛醚对胃癌细胞有氧糖酵解相关基因PDK1、PDK4、HIF-1α、c-myc基因的影响。
  5、运用western blot检测β-细辛醚对有氧糖酵解相关蛋白PDK1、p-PDK1、PDK4、HIF-1α、STAT5、p-STAT5蛋白表达的影响。
  研究结果:
  1、β-细辛醚作用于不同分化水平的胃癌细胞株对化疗药物顺铂均有化疗增敏作用,其中对MGC-803细胞株的化疗增敏效果最佳;β-细辛醚可以下调ERCC1、BRCA1基因表达。
  2、不同浓度的β-细辛醚作用于胃癌细胞MGC-803、SGC-7901、MKN-28后,细胞的乳酸脱氢酶含量受到抑制,且呈浓度相关;不同分化程度胃癌细胞之间没有相关性,缺氧条件下,β-细辛醚作用后的胃癌细胞LDH表达量明显下降,结果具有统计学意义。
  3、β-细辛醚在缺氧及有氧条件下均可以诱导胃癌细胞株MGC-803、SGC-7901、MKN-28凋亡,能阻滞胃癌细胞于G2/M期,且β-细辛醚作用后呈现明显亚二倍体峰,提示其有诱导凋亡的作用。
  4、β-细辛醚在缺氧条件下调胃癌细胞株PDK1、PDK4、HIF-1α、c-myc基因的表达。
  5、β-细辛醚在缺氧条件下可以抑制胃癌细胞株PDK1、p-PDK1、PDK4、HIF-1α、STAT5、p-STAT5蛋白表达的影响。
  研究结论:
  1、β-细辛醚对不同分化水平的胃癌细胞株均有增殖抑制的作用,且呈浓度相关性;β-细辛醚在一定浓度范围内对顺铂化疗有化疗增敏的作用,其化疗增敏作用可能与抑制ERCC1、BRCA1基因表达有关。
  2、β-细辛醚可以降低胃癌细胞乳酸脱氢酶生成量,呈浓度依赖性;β-细辛醚能降低缺氧条件下胃癌细胞株的乳酸脱氢酶含量,作用类似于H2O2组,提示其抑制肿瘤机制可能与抑制肿瘤细胞有氧糖酵解相关。
  3、缺氧条件下β-细辛醚可以诱导胃癌细胞株凋亡,将阻滞胃癌细胞于细胞周期的G2/M期,同时实验表明β-细辛醚作用于不同分化程度胃癌后出现明显亚二倍体峰,提示其有诱导凋亡的作用。
  4、β-细辛醚能有诱导胃癌细胞凋亡,其作用可能与抑制PDK1、PDK4、HIF-1α、c-myc基因的表达,下调PDK1、p-PDK1、PDK4、HIF-1α、STAT5、p-STAT5蛋白表达有关。上述基因及蛋白与糖酵解相关,进一步提示β-细辛醚抑制胃癌细胞增殖,与顺铂化疗增敏作用可能与其抑制肿瘤生长过程中有氧糖酵解相关。
[硕士论文] 钟玲玲
中医内科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:本研究在中医基础理论的指导下结合临床经验,采用健脾养胃方治疗Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后化疗患者,通过观察患者免疫指标、中医脾虚症状、生活质量等方面的影响,进一步明确该方对胃癌患者的免疫调节作用。
  方法:本研究的对象是Ⅱ、Ⅲ期胃癌并已实施手术的患者,共62例,分为试验组和对照组,即健脾养胃方联合化疗组和单纯化疗组;在治疗前、第6周期及第12周期结束后,运用医学统计学的方法评价治疗前后患者的细胞免疫、中医脾虚症状、KPS评分等指标。同时密切关注治疗过程中的安全性。
  结果:①免疫指标:第6周期以及第12周期两组间患者CD3、CD4、CD8细胞绝对计数比较均无统计学意义(P>0.05)。②治疗前后免疫指标差值:第6周期与治疗前CD3、CD4、CD8细胞绝对计数差值,两组比较均无统计学意义(均P>0.05)。第12周期与第6周期CD3、CD4、CD8细胞绝对计数差值,试验组CD3、CD4下降的幅度低于对照组,试验组CD8上升幅度低于对照组,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。③脾虚改善总有效率方面:治疗6周期、12周期后,试验组总有效率均高于对照组总有效率,有统计学意义(P<0.05);且治疗12周期后,差异更显著(P=0.01)。④脾虚症状方面,第6周期以及第12周期食欲减退、神疲乏力评分,试验组均低于对照组,两组有统计学意义(均P<0.05);两组腹胀、便溏评分第6周期均无统计学意义(均P>0.05),但第12周期有统计学意义(均P<0.05);两组消瘦、胃痛评分第6周期和第12周期均无统计学意义(均P>0.05)。⑤体力状况(KPS评分)方面:经12周期治疗后,试验组KPS评分高于对照组,两组第12周期KPS评分比较有统计学意义(P<0.05)。
  结论:健脾养胃方能改善Ⅱ、Ⅲ期胃癌术后化疗患者免疫功能,缓解其临床症状,提高生存质量,且在治疗过程中安全性良好。
[硕士论文] 江杰雯
中医学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:导师吴勉华教授师从国医大师周仲瑛教授,从事中医内科急难症临床、教学、科研工作近三十年,在中医药抗肿瘤方面积累了丰富的经验。本研究以周仲瑛教授“瘀热”理论为指导,结合吴勉华教授的临床证治经验,运用益气养阴、凉血散瘀法拟定头颈部肿瘤放疗期间常用中药处方,联合放疗治疗头颈部恶性肿瘤,客观评价中医药防治头颈部肿瘤放疗副反应的临床疗效,为提高头颈部肿瘤患者放疗耐受力和生存质量探寻更有效的方法。
  方法:选取与纳入标准相符的60例头颈部肿瘤患者,按照随机对照的原则分为治疗组和对照组各30例。对照组给予单纯放射治疗,治疗组在放疗的初始同步加服“益气养阴、凉血散瘀”法拟定的中药处方,每日一剂,一日2次早晚分服,直至放疗结束时止。观察患者治疗前、中(第3周)、后(第6周)的症状变化及生活质量,评价临床疗效。全部数据均采用SPASS22.0软件包进行分析处理。
  结果:治疗中(第3周)和治疗后(第6周),治疗组的中医症状积分和均明显小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),其中治疗组在口干欲饮、吞咽疼痛、神倦乏力、便干便秘4个方面症状明显轻于对照组(P<0.05)。而恶心纳差、烦热盗汗2个症状治疗组较对照组无明显差异(P>0.05)。治疗中(第3周),两组的皮肤、粘膜、唾液腺损伤程度无明显差异(P>0.05),治疗后(第6周),治疗组患者粘膜、唾液腺的损伤程度均轻于对照组(P<0.05),而皮肤损伤程度和对照组无明显差别(P>0.05)。治疗组患者骨髓抑制的发生率和严重程度较对照组明显降低(P<0.05)。两组患者治疗前后KPS评分及体重变化无明显差异(P>0.05)。治疗前后两组患者肝肾功能主要指标无明显差异(P>0.05),治疗过程中均未出现严重不良反应。
  结论:本研究初步得出益气养阴、凉血散瘀法对于防治头颈部肿瘤放疗副反应具有一定的疗效,该法能明显改善患者的中医临床症状,减轻放射治疗所引起的粘膜、唾液腺损伤和骨髓抑制,安全可靠,有待进一步研究和推广。
[硕士论文] 袁搏
中西医结合临床 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:通过对采用中西医结合方法治疗的原发性肝癌肝切除围手术期病人恢复情况进行临床研究,运用利胆活血通腑汤观察中医药在加速原发性肝癌肝切除手术病人康复中的作用,客观评价并探讨中医药在肝脏外科加速康复中的意义等。
  方法:
  选择2016年2月至2017年1月因原发性肝癌入住南通市第三人民医院肝胆外科行肝切除的患者40例作为观察研究对象,随机分为A、B两组(观察组、对照组),每组20例;两组均采用常规护肝治疗,A组在此基础上加用中药利胆活血通腑方,比较两组术前、术后第1、3、5、7天临床症状及ALT、AST、TBIL等肝功能指标以及肿瘤坏死因子α等变化情况,并综合评估比较临床症状和平均住院日等。
  结果:
  本次实验满足入组条件病人40例中,符合标准并全程顺利接受研究方法、资料收集完整者34例,其中,观察组19例,对照组15例。两组患者在术前各项评判指标无明显差异,术后第七天观察组ALT35.53±21.99 U/L,AST20.32±6.75 U/L对照组ALT80.87±63.10 U/L,AST60.53±31.67 U/L(P<0.05),术后第五天观察组TNF-α8.26±1.56pg/ml,TBIL10.31±2.79 umol/L,对照组TNF-α10.88±1.83 pg/ml,TBIL16.33±4.97umol/L(P<0.05)。各项临床症状变化指标相比也均具有统计学差异(p<0.05)。平均住院日观察组为12.84±1.74天,对照组为15.67±1.76天(P<0.01),有显著统计学差异。
  结论:
  在肝脏部分切除患者围手术期使用利胆活血通腑方治疗缺血再灌注损伤后,患者平均住院日降低,观察各项指标观察组较对照组均有明显改善,患者术后临床症状反应情况也较对照组好。表明原发性肝癌肝切除围手术期病人采用中西医结合治疗方法,以利胆活血通腑为主法,使用利胆活血通腑方可有效降低部分炎症介质水平、减轻肝脏缺血再灌注损伤等,加速肝脏功能修复,促进患者快速康复。
[硕士论文] 袁璐璐
中医学(中西医结合) 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:通过观察益肺方联合吉非替尼(易瑞沙)治疗晚期肺腺癌患者后,患者病灶大小、中医证候积分、Karnofsky评分、生命质量、肿瘤标志物及毒副反应等方面的变化,探讨益肺方在治疗晚期肺腺癌中的独特优势。
  方法:根据现代医学标准、中医学诊断标准及课题纳入、排除标准,选择资料完善,且EGFR基因突变的ⅢB及Ⅳ期肺腺癌患者60例,分为试验组(益肺方+易瑞沙组)30例及对照组(单纯易瑞沙组)30例,分别于治疗前后记录病灶大小、生存质量、肿瘤指标、中医证候评分、毒副反应、血常规、肝肾功能,并借助统计软件spass16.0对这些数据进行统计学分析。
  结果:
  1.近期客观疗效的对比,试验组ORR(26.67%)、DCR(80%)均高于对照组的ORR(20.00%)、DCR(76.67%),但两组组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
  2.中医证候积分对比,治疗后试验组有效率高于对照组,组间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
  3.体力状况对比,治疗后试验组卡式评分较治疗前显著上升(P<0.05),组间相比,差异有统计学意义(P<0.05)。
  4.生命质量对比,治疗后试验组在功能领域及症状领域的均值都低于对照组,总体健康状况有显著统计学意义(P<0.01),在其他方面无统计学意义(P>0.05)。
  5.血清肿瘤标志物对比,治疗后试验组血清CEA指标低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组CA125指标与对照组相比,差异均无统计学意义(P>0.05)。
  6.不良反应发生率及安全性对比,治疗组在皮疹、腹泻及安全性方面其发生率较对照组小,治疗后皮疹发生率比较,两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。
  结论:益肺方、吉非替尼(易瑞沙)联合治疗模式相较于单纯吉非替尼(易瑞沙)靶向治疗,可以稳定病灶,提高KPS评分,提高生命质量,降低血清CEA水平,降低毒副反应,并且具有安全性良好。
[硕士论文] 张晓君
中西医结合临床 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  (1)分析乳腺癌患者癌组织及癌旁组织中NKILA的表达及差异。(2)探讨乳腺癌患者NKILA的表达与临床病理特征及分子分型的相关性。(3)探讨乳腺癌患者中医体质分布,分析中医体质类型与患者临床病理特征及NKILA表达的关系。
  方法:
  (1)严格按照入、排标准筛选、收集86例2016年03月至2017年01月经南京军区福州总医院病理科确诊为乳腺癌的新鲜癌及癌旁组织。(2)采用QPCR法检测乳腺癌和癌旁组织中NKILA的表达情况。(3)收集入组患者的临床病理资料。(4)运用中华中医药学会的《中医体质分类与判定表》对患者进行中医体质调查分类。(5)整理数据,运用SPSS20.0统计分析。
  结果:
  (1)乳腺癌旁组织中NKILA的表达量相比癌组织升高6倍,差异具有统计学意义(P<0.001)。(2)乳腺癌中NKILA的表达与患者肿瘤大小、肿瘤分期、组织学分级、淋巴结转移、Her-2均呈负相关,(P≤0.05)。并未发现NKILA的表达与患者年龄、绝经状态、ER、PR、Ki-67的表达及分子分型具有相关性(P>0.05)。(3)根据患者进行的问卷调查分析结果显示,乳腺癌患者的体质类型主要集中在气郁质,血瘀质,湿热质,痰湿质;仅观察到乳腺癌患者气郁质与PR呈正相关(P≤0.05);未见NKILA的表达量与患者中医体质分型存在相关性。
  结论:
  (1)相较于乳腺癌组织,癌旁组织中NKILA显著高表达。(2)乳腺癌中NKILA的表达量与肿瘤大小、肿瘤分期、组织学分级、淋巴结转移、Her-2相关。未见NKILA的表达与患者年龄、绝经状态、ER、PR、Ki-67的表达及分子分型具有相关性。(3)乳腺癌患者中医体质分型主要为气郁质与血瘀质,其中乳腺癌患者气郁质与PR呈正相关,未见患者NKILA的表达量与体质分型具有明显相关性。
[硕士论文] 孙凤丹
中医妇科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察加味二妙颗粒联合尤靖安治疗HR-HPV持续感染伴CINI临床疗效,寻求一种可以有效预防宫颈癌的中药组方。
  方法:选取2014年10月至2016年03月期间,就诊于江苏省中医院妇科门诊的60例患者,根据纳入标准,将60例HR-HPV持续感染伴CINI的患者随机分为中药联合干扰素治疗组、干扰素对照组,每组30例。治疗组采用加味二妙颗粒联合尤靖安治疗,对照组仅予尤靖安。以3个月为一个疗程,两组均治疗2个疗程,观察HPV转阴率、CINI逆转率、中医证候积分变化及临床疗效情况。
  结果:①中药联合干扰素治疗组患者HPV转阴26例,干扰素组患者HPV转阴19例,两组HPV转阴率比较有显著的统计学差异,联合治疗组的HPV转阴率明显高于对照组。②中药联合干扰素治疗组CINI逆转27例,干扰素对照组CINI逆转20例,中药联合干扰素治疗组CINI的逆转率明显高于干扰素对照组。③按中医证候积分比较:两组治疗前后积分均明显减少,治疗后组间比较,中药联合干扰素治疗组明显优于干扰素对照组。④中药联合干扰素治疗组、干扰素对照组总有效率为93.33%、73.33%,中药联合干扰素治疗组在临床疗效方面明显优于干扰素对照组。
  结论:加味二妙颗粒联合尤靖安对于治疗湿热下注型HR-HPV持续感染伴CINI的患者有较好临床疗效,在提高HPV转阴率、逆转宫颈病理改变及改善患者的中医证候方面较单用西药作用更为明显,且用药安全、可靠,无毒副作用,值得临床进一步推广。
[硕士论文] 上官端丹
中医学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:本研究通过理论和临床研究,探究从癌毒辨治恶性肿瘤的理论基础、处方用药规律,归纳治疗特点,结合患者临床症状及生存质量、体重变化、瘤灶变化等改善,证实从癌毒辨治恶性肿瘤的有效性,为中医药抗肿瘤治疗提供新的思路和方法。
  方法:临床上收集符合临床纳入标准的30例病例,采集患者的病史资料,按照临床病例观察表收集患者每次就诊的主要不适症状,再根据癌毒寒、热、湿、痰、瘀毒的偏盛进行分类,患者每次随访时,记录其治疗后的主要症状改善情况,比较患者按癌毒的偏盛辨证治疗后1个月时中医症状改善情况,3个月时中医症状、体重变化、瘤灶变化、KPS评分的情况,对运用癌毒理论辨证论治恶性肿瘤的疗效进行评价。使用Excel软件进行数据录入,运用统计学软件SPSS19.0建立数据库进行统计分析,P<0.05为有显著性差异。
  结果:临床研究显示,所观察的30例患者口服中药治疗1个月后,在中医症状积分方面,临床症状显效16例,有效11例,无效3例。经口服中药治疗3个月后,30例患者的中医症状积分方面,按照癌毒的偏盛情况分为热毒、寒毒、湿毒、痰毒、瘀毒论治,治疗前后各症状积分有显著性差异(P<0.05),均提示有效。治疗3个月后,患者KPS评分提高的有16例,稳定的有13例,下降的有1例。患者生活质量较前提高,且前后有显著性差异(P<0.05)。治疗前后患者体重无显著性差异(P>0.05)。经中药治疗3个月后,30例患者中有16例患者进行了复查,其中PR患者3例,SD患者9例,PD患者4例。
  结论:1.从癌毒辨治恶性肿瘤,可以较好的改善患者的中医症状、提高生活质量以及稳定瘤体,但对患者的体重改善无明显作用。2.癌毒并非单独存在,往往和寒、热、痰、湿、瘀血等相互胶结,共同致病,根据癌毒的偏盛,针对寒、热、湿、痰、瘀毒等偏盛,分别采用温化寒毒、清热解毒、化湿解毒、化痰散结、活血化瘀等方法,取得了较好的治疗效果。
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