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我国学者发现铁代谢参与自身免疫性疾病发生的新机制
日期:2018-07-10 09:04:32稿件来源:国家自然科学基金委员会
      

       在国家自然科学基金项目(项目编号:31370858、81671552)等资助下,上海交通大学医学院/中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所常兴研究员课题组研究发现,辅助性T细胞中铁代谢通过调控促炎性细胞因子表达参与自身免疫疾病,揭示了RNA结合蛋白PCBP1介导的转录后调控途径是连接铁代谢与细胞因子表达的调控桥梁。研究成果以“Iron Drives T Helper Cells Pathogenicity by Promoting RNA-binding Protein PCBP1-mediated Proinflammatory Cytokine Production”(铁离子通过上调RNA结合蛋白PCBP1所调控的炎性细胞因子产生促进辅助性T细胞致病性)为题,于2018年6月26日在Immunity(《免疫》)上在线发表。论文链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18) 30244-9。

  自身免疫性疾病是由于某些原因造成免疫系统对自身成分的免疫耐受减低或破坏,导致自身抗体或致敏淋巴细胞损伤自身器官组织而引起的疾病。目前,大多数自身免疫性疾病的发病机制还不明确,因此缺乏完全治愈的有效手段。临床研究曾发现,自身免疫疾病发病的原位组织存在铁离子的过量沉积,如多样性硬化病人的脑组织和风湿性关节炎病人的关节滑液等。但是,铁离子沉积在这些疾病发病过程中的功能和机制仍然不清楚。

  常兴研究员课题组发现,在多发性硬化小鼠模型EAE(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,实验性自身免疫性脑脊髓炎,是目前公认的研究人类多发性硬化的动物模型)中,利用铁离子敖合剂或者基因缺陷小鼠改变T细胞中铁离子含量,都会影响促炎性细胞因子,如GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子),IL2((Interleukin 2, 白细胞介素2)等的表达,进而影响小鼠发病。分子水平研究发现,铁离子对促炎性细胞因子的调控主要在转录后水平,是通过影响促炎性细胞因子的mRNA的稳定性来实现的。

  他们利用高通量shRNA筛选,发现具有铁离子伴侣蛋白功能的RNA结合蛋白PCBP1可能参与该过程。T细胞中PCBP1缺陷与铁离子缺陷类似,可以抑制GM-CSF的表达和EAE发生。更进一步,他们发现PCBP1直接结合mRNA 3’UTR中富含UC的序列,促进GM-CSF等mRNA的稳定性和表达。铁离子保护PCBP1蛋白不被Caspase蛋白(Cysteinyl aspartate specific proteinase,含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)剪切降解,从而增强了靶基因mRNA的稳定性、促进了促炎性细胞因子的产生。这一研究成果提示PCBP1可以作为胞内铁离子的传感器,调控免疫细胞转录组的动态变化和致病性。

  本项研究提出了代谢环境通过RNA结合蛋白转录后调控基因表达的模型;阐释了铁代谢异常促进自身免疫疾病的机制,为基础研究角度多发性硬化等自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点和思路。


图. 铁离子保护RNA结合蛋白PCBP1不被Caspase蛋白水解酶剪切降解,从而增强了靶基因mRNA的稳定性、促进了促炎性细胞因子的产生。


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