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首页 > 成果首页 > 新型邻芳酸亚硝基脲类抗肿瘤药物的设计、合成及生物活性研究
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新型邻芳酸亚硝基脲类抗肿瘤药物的设计、合成及生物活性研究
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  • 公布年份:
    2017
  • 中图分类:
    R979.1, R914.2
  • 关键词:
  • 成果简介:
    肿瘤严重危害人类生命和健康,全世界因恶性肿瘤而死亡的人数仅次于心脑血管疾病,其发病率日趋上升态势。中国近20年间恶性肿瘤在死因中的构成已由12.6%升至17.9%,每年新发病人数约170万,有130余万人被癌症夺去生命。该项目旨在开发抗肿瘤新药,属于药学研究领域。针对国内亚硝基脲类抗肿瘤药选择性差、毒性大等不足,该项目充分考虑了化学治疗药设计的基本思路利用种属差异性,对传统化学治疗思路进行改变,首次提出派生代谢药物设计(FMDD)思想。以FMDD理论完成化合物设计,以邻硝基芳氯为原料,经酰化、取代、氯化和亚硝基化等4步反应得目标化合物,经HRMS、13CNMR和1HNMR确证其结构,并测定脂水分配系数;采用改良寇氏法,测定LD50,进行安全性评价;建立人乳腺癌细胞、人宫颈癌细胞、小鼠红白血病细胞、人恶性胶质瘤细胞模型,考察体外抗肿瘤活性;通过Hoechst荧光染色法,观察化合物对MCF-7肿瘤细胞形态的影响;通过Annexin V-FICT/PI双染法观察化合物对细胞周期的影响;在ICR小鼠上建立S180肉瘤、U251实体瘤模型,考察体内抗肿瘤活性;通过药理学研究筛选出抗肿瘤活性较高的CENPOANU,测定体内药代动力学参数,建立PK-PD房室模型。 合成路径的独特之处在于将邻芳酰基引入经典的亚硝基脲氯乙烷基结构中。在正常组织细胞中,由于苯环的吸电子共扼效应,形成烷基化正离子困难;而在肿瘤细胞中,磷酰胺酶活性显著高于正常细胞,使药物趋向于在体内肿瘤细胞中解离、成稳定的五元、六元环烷基化正离子,提高药物对肿瘤细胞的选择性,降低对正常细胞的毒性,同时保持经典亚硝基脲类药物分子量小、脂溶性高、广谱抗瘤活性等优势。该项目的实施形成拥有自主知识产权的新技术、新产品,为中国抗肿瘤药物的研发提供新的思路,取得国家发明专利1项(ZL201310181655.9),完成省级科技鉴定1项,省级验收1项(成果登记2项2012Y0667、2016Y0561),发表论文15篇(SCI 12篇),培养研究生8名。2012-2015年期间,项目组先后与兰州纬易生物科技开发有限责任公司、甘肃德申科技发展有限公司签订《技术合作开发协议》,并在已有技术基础上建立新药开发模式,借助企业力量实现科技成果的转化。
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