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乙型肝炎病毒剪接变异体的分离及致病机制研究
成果信息
立项支持
  • 公布年份:
    2017
  • 中图分类:
    R512.62
  • 关键词:
  • 成果简介:
    该项目属于基础医学中的医学微生物学领域。乙型肝炎病毒剪接变异体由HBV前基因组RNA在特定位点发生RNA剪接并逆转录产生,国外研究者已分离出十余种HBV剪接体,但对其具体致病机制一直了解有限。该项目在多项国家自然科学基金、福建省科技厅、卫计委项目支持下,着重探讨中国感染者血清中HBV剪接变异体的分布情况,是否存在新的剪接变异体类型,以及各种类型剪接变异体及其编码蛋白如何影响HBV相关疾病的发生发展。不仅从传染病学角度阐明HBV剪接变异体在乙肝不同病程的分布情况,也从病原学角度揭示了三种高检出率HBV剪接变异体的致病机制。该项目历经十余年研究,取得了若干创新性研究成果:自HBV相关疾病患者及无症状携带者血清中分离获得数十种剪接变异体,其中458-1308nt、458-1385nt剪接变异体为该课题组在国内外首次发现。HBV感染者血清检测发现,2447-489nt、2447-2935nt/3018-489nt、458-1308nt三种剪接变异体在中国慢性化乙肝患者(包括慢性乙肝、肝硬化及肝癌)血清中检出率大大高于无症状携带者(70-80%vs10-20%)。上述三种最为常见的剪接变异体可编码各自的剪接特异性蛋白,在HBV相关性肝脏疾病的发生发展中发挥作用:LS-splice蛋白引起HepG2细胞发生空泡样病变并致肝细胞凋亡作用消失;TSR‘r’蛋白具有抗a-干扰素作用;HBDSP蛋白可反式激活多种细胞癌基因及HBV病毒基因的启动子序列;HBSP蛋白抑制纤维蛋白原交联并促进其在尿素中的溶解,抑制血小板凝集、活化,可导致肝病患者出血倾向;HBSP蛋白促进肝微粒体环氧化物水解酶活性,使苯并芘代谢率及最终的致癌产物BPDE增加,协同促进肝癌细胞生长;HBSP蛋白与组织蛋白酶B相互作用,通过PI3K/Akt通路及MAPK通路影响MMP9与uPA蛋白的表达水平,增强肝癌细胞株的侵袭能力,提示HBSP在HBV相关性肝细胞肝癌发生发展中具有重要意义。该项目丰富了对HBV剪接变异体检测与致病机制的了解:在Genbank上首次登录发表3条剪接变异体序列;发表SCI收录研究论文4篇,CSCD中文核心期刊11篇(其中包括J Virol,BMC Cancer,J Gen Virol,J Med Virol等国内外权威刊物上发表的8篇代表性论文);在行业内高水平国际学术会议发表摘要2篇(美国微生物学会年会、亚太肝病学会年会);被J Hepatol,Annals of Surgery,FASEB J等权威期刊杂志的研究论文或综述多次引用。研究成果已在省内外十余家医疗单位推广应用,广泛用于临床指导HBV防治,并应用于医学微生物学的基础研究。系列研究已培养博士生3名,硕士生8名。
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