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阿尔茨海默病的发病机制与调控研究
成果信息
立项支持
  • 公布年份:
    2017
  • 中图分类:
    R749.16
  • 关键词:
  • 成果简介:
    阿尔茨海默病(AD),俗称老年性痴呆,是一类以认知障碍为临床核心症状的神经退行性疾病,其在老年人群中发病率高、发病机制不明、干预手段匮乏。该项目在多项国家级和重庆市课题的支持下,应用行为学、电生理、分子生物学和基因学方法,围绕“阿尔茨海默病的发病机制与调控”进行了系列研究,并取得了重要的创新性成果: AD发病的突触可塑性机制:首次在清醒动物中证实NMDA受体的NR2A和NR2B亚型分别介导LTP和LTD的诱导,AMPA受体的GluA2亚基介导LTP和LTD的维持,并进一步研究发现了记忆巩固和增强的海马LTD机理,为阐明学习记忆的突触可塑性机制提供了重要证据;研究发现PKMζ活性降低引起AMPA受体内吞增加,从而导致LTP衰减和认知功能衰退,提示AMPA受体内吞介导的突触可塑性变化可能是AD等认知障碍疾病的重要发病机理。 AD发病的APP代谢机制:研究发现GSK3β可以降低BACE1介导的APP剪切,从而减少神经斑形成以及改善记忆功能,提示特异性的作用于GSK3β可能是一种有效而安全的AD治疗方法;率先发现RCAN1是一个触发神经凋亡的新基因,其活力的增加直接导致AD病理过程中的神经死亡,并首次发现APP通过降低蛋白酶体亚基α5和β7的表达促进RCAN1介导的细胞凋亡,说明RCAN1是这一过程的重要中介分子。 AD的干预调控:通过人工合成多肽GluA23Y抑制AMPA受体内吞,促进AD小鼠长时记忆的形成,提示多肽可能成为一种新型的预防和治疗AD的方法和药物;发现GSK3β抑制剂能降低Aβ产生,并改善记忆功能,提示应用GSK3β特异性抑制剂治疗AD可能成为一种新的策略。 以上工作得到了国际同行广泛认可和尊重,处于国际领先地位。相关研究的代表性论文发表在JCI、PNAS等知名杂志上。20篇主要论文平均IF=5.64,在SCI核心集中被正面引用636次(他引539次)。8篇代表性论文平均IF=8.16,被Cell、Neuron等国际一流杂志正面引用413次(他引348次),并被5部国际专著引用。中国的《健康报》和加拿大《星岛日报》等多家媒体对课题组的研究成果予以报道。主要完成人组织国际会议3次,在国际大会上作特邀报告10余次。该项目培养国家“优青”1名,重庆市“青年拔尖人才”1名,重庆市“首席医学专家”1名,项目成员获重庆市科技进步一等奖和教育部科技进步二等奖各1项。
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