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Nrf2/ARE通路在环境毒物致神经毒性中的作用及分子机制
成果信息
立项支持
  • 公布年份:
    2016
  • 中图分类:
    R994.1
  • 关键词:
  • 成果简介:
    该项目任务来源于2项国家自然科学基金和1项福建省自然科学基金项目,对Nrf2/ARE通路的作用进行了长达10年、系列的原创性应用基础研究,属于分子神经毒理学,涉及环境与健康学、公共卫生与预防医学领域。该项目采用多种现代高级生化与分子生物学技术,较系统地率先开展了Nrf2/ARE通路在三种应用广泛的环境工业化学物溴氰菊酯、百草枯、锰致神经毒性中的作用,从多层面研究所取得的系列成果可以较全面评价和理解Nrf2/ARE通路在常见环境神经毒物致神经毒性(如散发性帕金森氏病PD)中的作用。成果的科学创新点及重要价值成就:该项目较系统地研究发现,溴氰菊酯诱导大脑神经组织和细胞自由基或活性氧升高及抗氧化系统功能下降所致氧化应激是其神经毒性作用的主要机制之一。该项目是国际上较早开展Nrf2/ARE通路研究的项目。首次表明,溴氰菊酯(DM)激活神经细胞Nrf2/ARE通路,DM增加大鼠脑自由基的产生、并促进应激反应转录因子Nrf2的核转位,且DM激活Nrf2的作用机制除了部分增高转录水平诱导Nrf2之外,还是活性氧依赖性和非谷胱苷肽耗竭依赖性的激活。Nrf2/ARE通路的小分子诱导剂叔丁基对苯二酚(tBHQ)对溴氰菊酯的中枢神经毒性具有保护作用。该项目首次发现,Nrf2激活对氯化锰所致的大脑神经毒性具有保护作用;氯化锰激活血红素加氧酶1(HO-1)通路与活性氧和泛素-蛋白酶体途径有关,而与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导无关。该项目首次证明,百草枯可激活中脑黑质Nrf2/HO-1通路,tBHQ预处理可能通过增加Nrf2和HO-1蛋白表达对百草枯诱导的帕金森病发挥神经保护作用。该项目工作量大、创造性大、先进性明显、创新性突出。成果共有27篇论文和副主编专著1部,其中8篇被SCI收录(毒理学科影响因子前10%期刊2篇,JCR-SCI一区期刊5篇,影响因子合计26.134,累计被SCI源期刊引用96次),国家一级学会(中华医学会或中华预防医学)主办的权威刊物发表9篇,14篇被Medline收录,被引用216篇次,其中他引184篇次。此外,该项目成果被编入《中国毒理学科发展报告》和《自由基毒理学》专著中。该项目丰富了"Nrf2/ARE通路参与环境毒物致PD等神经毒性的保护作用"的学说,为Nrf2作为环境毒物致神经中毒、PD疾病的防制及药物研发的靶点提供依据。该项目培养了1名博士研究生、2名青年学术骨干和学科带头人培养对象,推动了公共卫生与预防医学福建省一级重点学科和团队发展。总之,该项目相当于国内外同类研究工作的先进水平,国内领先水平。
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