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三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略
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  • 公布年份:
    2014
  • 中图分类:
    R733.7
  • 关键词:
  • 成果简介:
    中国每年新发白血病4万多人,是青少年发病率最高的恶性肿瘤。其中急性早幼粒细胞性白血病(APL)是各型白血病中最为凶险的一型,患者死亡率高,以往的治疗方案疗效欠佳,5年生存率只有23%-35%。长期以来,国内外众多的血液病学、药学专家致力于寻找高效低毒的药物来治疗这一高危类型白血病。哈尔滨医科大学在周晋教授、张亭栋教授及杨宝峰教授带领下,药学与临床结合组织团队联合攻关,集中研究了三氧化二砷(亚砷酸)治疗急性早幼粒细胞性白血病疗效、毒性反应发生机制及防治策略研究,主要科技创新成果如下:1.国际上首次发现三氧化二砷(亚砷酸)治疗急性早幼粒细胞性白血病,并揭示了其心脏等毒性反应的发生机制。课题组团队张亭栋教授在国际上首先发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病有效并率先应用于临床,先后获得6项发明专利。但三氧化二砷在挽救无数白血病患者生命的同时,存在较大的毒性作用,如高白细胞血症和恶性心律失常,有死亡的报道,限制了其临床应用。对此该研究团队又进行了十余年的艰辛攻关,揭示了三氧化二砷毒性反应的发生机制。(1)首次发现三氧化二砷抑制心肌细胞膜延迟整流钾电流,导致心脏QT间期过度延长,是致死性心律失常发生的重要原因。(2)首次揭示胞浆内钙浓度持续升高是三氧化二砷导致心肌细胞凋亡造成心脏毒性的重要原因之一。(3)首次揭示三氧化二砷使细胞膜上离子通道失衡进而产生心脏等毒性的机制。2.提出了防治三氧化二砷毒性反应的新策略。国内外首次提出钙通道阻断剂维拉帕米及抗氧化剂可以作为三氧化二砷治疗APL的联合用药。应用后明显减少长QT间期综合征的发生,取得满意疗效。首次发现心肌M3受体有望成为防治三氧化二砷毒性作用的新靶点。3.国内外首创三氧化二砷持续缓慢静脉输注法。解决了其心脏毒性及高白细胞血症的临床安全用药的世界性临床难题。在不增加砷剂总量的前提下,持续缓慢静脉输注,延长了二氧化二砷促凋亡有效浓度维持时间,明显减少二氧化二砷毒性反应的发生。二氧化二砷是该校70年代发明的中国获国际广泛认可的抗肿瘤药,其疗效确切,90年代获批为国家二类新药,挽救了数以万计患者的生命。1996年世界著名期刊《Science》高度评价了三氧化二砷的发现和应用。路甬祥院士在2000年《科学发展报告》中将三氧化二砷的发现评为中国百年十大发明之一。2007年Nature Medicine发表文章认为哈尔滨医科大学为人类的健康做出重大的贡献。该项目从理论上揭示了三氧化二砷心脏等毒性反应的发生机制,国际上首创的“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”解决了砷剂治疗白血病中的毒性反应的世界性临床应用难点,已在国内推广应用,保证了用药安全,扩大了应用范围,挽救了众多患者的生命,取得良好的社会效益及经济效益。上述成果已编入2014年人民卫生出版社研究生《药理学》教材。
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